1995年诺贝尔生理学或医学奖剖析

1、诺贝尔与诺贝尔奖
 诺贝尔奖是以瑞典著名化学家、硝化甘油炸药发明人阿尔弗雷德·贝恩哈德·诺贝尔(1833-1896)的部分遗产作为基金创立的。诺贝尔奖包括金质奖章、证书和奖金支票。
 诺贝尔生于瑞典的斯德哥尔摩。他一生致力于炸药的研究，在硝化甘油的研究方面取得了重大成就。他不仅从事理论研究，而且进行工业实践。他一生共获得技术发明专利355项，并在欧美等五大洲20个国家开设了约100家公司和工厂，积累了巨额财富。
 1896年12月10日，诺贝尔在意大利逝世。逝世的前一年，他留下了遗嘱。在遗嘱中他提出，将部分遗产（920万美元）作为基金，每年以其利息(约20万美元)奖给前一年在物理学、化学、生理学或医学、文学及和平方面对人类做出巨大贡献的人士的奖金，即诺贝尔奖，于1901年第一次颁发。1968年起，增设诺贝尔经济学奖金，由瑞典国家银行提供资金。
 诺贝尔在其遗嘱中所提及的颁奖机构是：位于斯德哥尔摩的瑞典皇家科学院（物理学奖和化学奖）、皇家卡罗林外科医学研究院（生理学或医学奖）和瑞典文学院（文学奖），以及位于奥斯陆的、由挪威议会任命的诺贝尔奖评定委员会（和平奖），瑞典科学院还监督经济学的颁奖事宜。为实行遗嘱的条款而设立的诺贝尔基金会，是基金的合法所有人和实际的管理者，并为颁奖机构的联合管理机构，但不参与奖的审议或决定，其审议完全由上述4个机构负责。
2、1995年诺贝尔生理学或医学奖
 1995年诺贝尔生理学或医学奖授与了三位发育生物学家E. B. Lewis（美国加利福尼亚理工学院），E. F. Wieschaus（美国普林斯顿大学）和Nüsslein -Volhard C（德国马克斯-普朗克学院），以表彰他们对果蝇早期胚胎的基因调控的研究工作，他们发现了一些重要的基因能控制果蝇的胚胎发育。他们通过对畸形果蝇的研究，证明从同源框基因入手，可以阐明胚胎发育的遗传规律，分析发育畸形的成因。这为研究人类的胚胎发育和阐明畸形产生的机理奠定了重要理论基础。
 Lewis 1918年5月20日生于美国宾夕法尼亚州，1939年在明尼苏达州大学获得文学学士学位，1943年在加利福尼亚大学获得哲学博士和理学博士学位，1947-1948年在剑桥大学的洛克菲勒基金会任职，1948-1956年在加利福尼亚理工学院生物学系任副教授，1956-1966年任教授，1988年退休。自1946年以来，Lewis对果蝇胚胎发育作出了里程碑式的贡献。Lewis的成果在1978年的一期Nature杂志上作了专门的总结。
 Wieschaus 1947年6月7日生于美国的印地安那州，他于1969年获圣母大学生物学学士学位，1974年获耶鲁大学博士学位。1975-1978年在瑞士苏黎世大学从事博士后研究。1978-1981年在德国海德堡任欧洲分子生物学实验所研究小组负责人，这期间他同Niisslein-Volhard合作，共对2万多只突变果蝇进行了研究。他们的重大发现于1980年在Nature一发表杂志。
 Nüsslein-Volhard 1942年10月20日生于德国东部的马格德堡。她是德国有史以来第一位获诺贝尔奖的女科学家。她曾先后在法兰克福和图宾根攻读生物学、物理学和化学。1968年大学毕业，1973年获遗传学博士学位。1985年任德国马普协会生物学研究所所长。1987年她又开始着手脊椎动物的胚胎发育的遗传学研究，找到了研究脊椎动物发育遗传学的最佳材料－斑马鱼。许多人称，作为实验材料，斑马鱼在脊椎动物发育遗传研究中的地位与果蝇在遗传学中的地位相当。
3、果蝇－遗传学最佳试验模型
 果蝇出生2周后就可以繁殖出小果蝇，果蝇的繁殖不要太长的时间。又因它们的染色体数只有8个，比例数较少，所以果蝇是遗传学研究中的一种很好的实验材料。从摩最早应用果蝇进行生物学研究的是哈佛大学学者伍德沃思，那是在1900年。后来伍德沃思将果蝇推荐给卡斯尔，并指出果蝇可能是遗传学研究的最佳实验模型。卡斯尔又将果蝇介绍给卢茨，卢茨最终介绍给天才学者摩尔根。摩尔根以果蝇为实验模型，利用显微镜观察和统计学计算方法，经20年不懈研究，终于创立了“基因论”，荣获了1933年诺贝尔生理学或医学奖。
 1927年，摩尔根的学生美国遗传学家马勒用大剂量X射线照射果蝇或其生殖细胞，由此得到的果蝇后代有各种各样的变异个体。其变异速率比自然变异速率高出10000倍以上。在这些变异的个体中，它们的体毛有的卷曲，有的竖起，有的分叉；有的有不同形状和颜色的眼睛；翅膀的形状、大小和数目也不相同；有的甚至没有眼睛、体毛和翅膀。总计有数百种奇形怪状的变异个体。马勒的工作说明，用人工诱变的方法可以获得突变的物种，其变异速率比自然变异高得多，人工突变种的性状可以遗传给它们的后代。由于上述重大成果，马勒于1946年获得了诺贝尔生理学或医学奖。
 随着对果蝇研究的不断深入，在果蝇的包含5000－10000基因的较小的基因组中，已经鉴定出1000多个基因。其中，有数百个管家基因，编码果蝇细胞每天所需要的蛋白质。另100个左右的基因似乎不太重要，其功能是支配果蝇眼睛颜色和每只足上生毛的准确数量。其余的基因最为重要，它们控制胚胎的组织。
4、Lewis的重大发现
 为了弄清生物的体型结构与基因之间的关系，Lewis进行了几十年的研究，证实生物体从一单个的受精细胞开始，要发展成为含有数以亿计的特化细胞的躯体，生物体内所有的细胞都含有一套完全相同的基因。由于某种原因，在胚胎生长过程中，只有特定细胞中的一些基因是有效的，而其它基因则永久地关闭。每个细胞中的各种基因的开和关造成了细胞的特别功能。例如，产生眼球晶状体蛋白的基因，只是在形成眼睛的细胞中才有活性，而创造脚趾甲蛋白的基因，即使它们都出现于同一个细胞中，却不会被表达。
 早在1894年，Bateson就观察到了一类被他称为同源病变或称同源异形(homoeosis)的现象。以果蝇为例，即当果蝇的某个基因发生突变后，肢体的某一部位具有同源结构(homologous structure)的器官会错误地、并且是特定地长在某个其它器官应该长的位置上。 “同源结构”是指相同来源或同样结构的器官，“特定地”是指这种错误具有专一性。
 Lewis在40年代初开始对果蝇突变株中的同源异形现象进行深入研究。他发现这种突变株果蝇幼虫的体节数目是正常的，但它们躯体的某一节段可为不同节段所替代，如该长腹节的地方却长出胸节，因而发育成双胸双翅的成虫。他通过深入研究证明：躯体纵轴上各体节相对位置是由一个大的、后称为Birhorax复合体的同源异形基因家族决定。有关基因在染色体上的排列顺序和它们负责的体节的排列顺序平行，共同控制体节的正常发育。
5、对同源异形盒基因的深入研究
 Lewis的工作为Nüsslein-Volhard和Wieschaus的研究打下了基础。这两位科学家研究了果蝇幼虫体节分节的节段基因。他们在显微镜下工作了整整一年，对2万多只突变果蝇进行了分析，他们终于找到了果蝇在幼虫期决定幼虫分节体制的15种不同的基因。他们把15种节段基因突变体按表型分为三类：节段极性突变体(segment polarity )，双规突变体(pair rulemutant)和缺口突变体(gap mutant)。节段极性基因突变引起节段原型构造异常，每一节段上都有部分缺失和镜象重复。双规基因突变时引起每两体节中有一节段被损坏，因而这种突变体胚胎的节段数只有正常时的一半。缺口基因突变引起整组相邻节段的消失。
 其后，遗传学家用现代分子生物学技术详尽分析了这些基因的核昔酸序列及其所编码的蛋白，发现有关基因，如Antp和ftz中都含有一段180bp的高度保守序列，称之为同源异形盒(homeobox )，将含有这一序列的基因称为同源异形盒基因((homeobox gene)，由同源异形盒序列编码的60个氨基酸所组成的蛋白片段称为同源域(homeodomain)。而含有同源域的蛋白则称为同源域蛋白(hemeodomain protein)。同源域蛋白是一类重要的转录调节因子，作为反式作用因子调节细胞其它基因的表达，通过调控不同细胞类型的发育与分化，决定机体的形态以及内部的器官结构。由于分子生物学家的介入，在果蝇和其它许多生物中都发现了同源异形盒，这得益于Lewis , Nüsslein-Volhard和Wieschaus的先驱性工作。同源异形盒的研究已成为现今发育生物学研究的热点。
 经过这么多年的研究人们发现同源异形盒的主要特点有：
 ①在黑腹果蝇中，同源异形盒顺序的同源性达70－90％，是高度保守的。最近几年通过对甲壳类、环节类、两栖类、鸟类以及包括小鼠和人在内的哺乳类进行分子杂交和核苷酸顺序分析，都发现了同源异形盒基因。分子生物学的研究把这三位诺贝尔奖得主的研究成果推广到了所有生物界。
 ②同源异形盒都是开放阅读框(ORF)核苷酸顺序中的一部分，是独立的功能单位，能转录成mRNA的。
 ③mRNA的时空表达与该同源异形基因的形态发生特性密切相关。
 ④同源异形盒编码的蛋白质是一种DN A结合蛋白，这种蛋白与特定的DN A顺序结合，进而控制某些基因的功能。
 ⑤与同源异形基因组有关的同源异形盒有多份拷贝，在ANT-C复合体中至少有7份拷贝，在BX-C在至少有3份拷贝。
6、同源异形盒基因研究展望
 目前，在人类DNA中已经发现了6个同源异形盒基因。人类也有与果蝇或者鸟类一样的、调控飞行器产生的基因元件，但是人类并没有发育出这些器官，这正是同源异形盒基因调控受精卵发育的结果。所以人类现在已经知道，设计新的身体构造就要从对同源异形盒基因的研究着手。科学家们宣称：人类已经掌握了打开身体构形的万能遗传钥匙，最终揭示胚胎发育奥秘的日子已经不远了。
 迄今为止已发现近百个同源框基因，它们广泛存于昆虫、蠕虫、两栖类以及哺乳动物的组织中。根据氨基酸序列的相似性，可分成不同的同源域蛋白家族。如Antp家族、en家族、Pou家族、PAX家族、LIM家族等。近年来对同源异形盒基因的研究发展非常快，范围也很广，但是主要有以下两个发展动向：
 ①一般认为同源域蛋白是一种核蛋白，其本身并不直接影响细胞的结构、功能表型。它可结合于其它基因的启动子或增强子，或决定这些基因的转录与否，或影响有关基因的转录水平，进而调控整个机体的发育。但是，同源框基因是否就是发育过程的启动者？它自身的转录是由什么因素调控的？是细胞内其它基因调控，还是受外来理化因素的调控？这一系列的问题目前鲜有人问津，是一个发展动向。
 ②曾认为同源框基因的主要功能是在发育期间调控机体的形态。至今国内还有科普文章将其称为“细胞结构基因”。国外也有人为了突出其特色而称其为“发育基因”。但近年来以转基因动物模型等多种实验手段已经证明，同源框基因不仅在发育期间起作用，而且在成年动物依然有低水平表达。它不仅调节骨胳、肌肉等与躯体结构有关组织的基因表达，而且影响内分泌细胞等的功能。有证据表明同源框基因的实际功能可能比人们原来的认识要广泛的多。