论头孢药品噻肟钠生产工艺

论头孢类药品噻肟钠生产工艺                       
中文摘要
    头孢药品噻肟钠为第三代半合成头孢菌素，抗菌谱比头孢呋肟更广，对革兰阴性菌的作用更强，抗菌谱包括嗜血性流感杆菌、大肠杆菌、沙门杆菌克雷白产气杆菌属及奇异变形杆菌、奈瑟菌属、葡萄球菌、肺炎球菌、链球菌等。临床上主要用于各种敏感菌的感染，如呼吸道、五官、腹腔、胆道、脑膜炎、淋病、泌尿系统感染、败血症等。而头孢药品噻肟钠钠生产工艺大体主要分为三大部分：头孢药品噻肟钠粗品的生成、头孢药品噻肟钠粗品的精制和钠盐溶媒结晶过程。对于头孢药品噻肟钠粗品的生产主要涉及到氯化反应、酰化反应两大主体反应；而粗品的精制过程主要是溶解重结晶的过程；酸与成盐剂反应，得到钠盐溶液，再加入溶析剂使其析出结晶。 
1头孢药品噻肟钠产品的概况

1.1生产历史与发展趋势   
 头孢噻肟为第三代头孢菌素，抗菌谱广，对大肠埃希菌、奇异变形杆菌、克雷伯菌属和沙门菌属等肠杆菌科细菌等革兰阴性菌有强大活性。对普通变形杆菌和枸橼酸杆菌属亦有良好作用。阴沟肠杆菌、产气肠杆菌对本品比较耐药。本品对铜绿假单胞菌和产碱杆菌无抗菌活性。头孢噻肟对流感杆菌、淋病奈瑟菌（包括产β内酰胺酶株）、脑膜炎奈瑟菌和卡他莫拉菌等均有强大作用。本品对金黄色葡萄球菌的抗菌活性较差，对溶血性链球菌、肺炎链球菌等革兰阳性球菌的活性强，肠球菌属对本品耐药。据统计，2001头孢药品噻肟钠年产量比1996增加了24倍，平均每年递增480％；针剂头孢药品噻肟钠钠平均每年递增16％。虽然头孢药品噻肟钠的生产企业已有几十家，但这些厂家的生产能力普遍较小，生产工艺较落后，成本普遍偏高，产品质量也较国外有很能大的差距，如产品含量（折干）指标，国产只有90％～94％，而国外产品含量在96％以上，致使我国头孢药品噻肟钠无法和国外产品相比，这是我国头孢药品噻肟钠生产所面临的问题。
1.2原料与产品的性质

原料的性质：
原料名称 物化性质
头孢噻噻肟钠酸  常温下呈固体粉状，颜色发白易溶于水
C钠 
甲醇           化学式为CH3OH，无色有酒精气味易挥发的液体。熔点-93.9℃、沸点64.7℃、密度0.7914克/厘米3（20℃）、能溶于水和许多有机溶剂。甲醇有毒，误饮5～10毫升能双目失明，大量饮用会导致死亡。工业甲醇在常温下为无色、透明、易挥发易燃烧高挥发性，易燃。
头孢噻肟钠C16H16N5NaO7S2 本品为白色，类白色或微黄白色结晶性粉末适用于敏感细菌所致的肺炎及其他下呼吸道感染、尿路感染、脑膜炎、败血症、腹腔感染、盆腔感染、皮肤软组织感染、生殖道感染、骨和关节感染等。头孢噻肟可以作为小儿脑膜炎的选用药物

1.3产品头孢药品噻肟钠的主要用途   
     本品为抗生素药物，属第三代头孢菌素，对革兰氏阳性菌如金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎球菌、溶血性链球菌、草绿色链球菌具有杀菌作用，对革兰氏阴性菌如大肠杆菌、变形杆菌、肺炎杆菌、痢疾杆菌敏感，对绿脓杆菌作用较强。     肌内注射本品0.5g或1.0g后，0.5小时达血药峰浓度 (Cmax)，分别为12mg/L和25mg/L，8小时后血中仍可测出有效浓度。于5分钟内静脉注射本品1g或2g，即刻血药峰浓度分别为102mg/L和215mg/L，4小时后2g组尚可测得 3.3mg/L。30分钟内静脉滴注1g后的即刻血药浓度为 41mg/L，4小时的血药浓度为1.5mg/L。（凡是引用别人的数据 都要以参考文献形式标出）头孢噻肟广泛分布于全身各种组织和体液中。正常脑脊液中的药物浓度很低；脑膜炎患者应用本品后，脑脊液中可达有效浓度。支气管分泌物、中耳溢液、胸腔积液、脓胸脓液、腹水、胆囊壁、胆汁、骨组织中亦均可达有效浓度。本品可透过血-胎盘屏障进入胎儿血循环，少量亦可进入乳汁。白内障病人静脉注射 2g后，前房液中药物浓度为0.3～2.3mg/L。蛋白结合率30%～ 50%。1/3～1/2的药物在体内代谢成为去乙酰头孢噻肟（抗菌活性为头孢噻肟的1/10）和其他无活性的代谢物。本品血消除半衰期(t1/2?)为1.5小时，老年人的t1/2?（2～2.5小时）较年轻人为长，肾功能不全者t1/2?可延长为14.6小时。约 80%（74%～88%）的给药量经肾排泄，其中约50%～60%为原形药，10%～20%为去乙酰头孢噻肟，头孢噻肟经胆汁排泄的量甚少，约为给药量的0.01%～0.1%。丙磺舒可使头孢噻肟的肾清除减少5%，t1/2?延长45%。血液透析能将62.3%的药物自体内清除。腹膜透析对药物的清除量很少。     用于敏感产酶菌引起的各种感染的治疗，如呼吸系统、生殖泌尿系统、胆道、胃肠道、胸腹腔、皮肤软组织感染的治疗，及对流感杆菌、脑膜炎球菌引起的脑内感染也有较好的疗效。治疗绿脓杆菌引起的感染，头孢药品噻肟钠是一个较好的第三代抗生素。但是头孢药品噻肟钠对多数β内酰胺酶的稳定性较差，主要抑制细菌细胞壁的合成。1.4产品的生产方法
 1.4.1、冻干法冻干法是将头孢药品噻肟钠与钠的碱性化合物反应后的产物（通常为水溶液）直接放入冻干机中，通过真空冷冻干燥，将水分去除，从而得到产品。该方法是我国在头孢药品噻肟钠初期生产时所使用的。用此方法进行生产收率较高，但只能得到无定型的头孢药品噻肟钠粉末，质量较差，属于日渐淘汰的方法。
1.4.2、溶析结晶法溶析结晶是将溶质溶解于水或其他有机溶剂中，然后向结晶体中加入某种溶剂使溶质在原溶剂中的溶解度降低，从而溶质快速析出的结晶方法。加入的溶剂被称作溶析剂或沉淀剂，溶析剂可以是气体，也可以是液体。溶析剂的使用要求：（噻肟钠）必须和原溶剂能互溶；（b）不溶解或者微溶解溶质。溶析结晶法广泛应用于药物的精制，特别是热敏性的抗生素类药物（操作温度低），分离混合电解液，高粘度体系的快速成核，降低过程的能耗。
    头孢药品噻肟钠钠溶析结晶法主要由两步组成，首先是头孢药品噻肟钠与成盐剂反应，然后在反应得到的头孢药品噻肟钠溶液中加入溶析剂使其析出结晶。
    溶析结晶方法得到的头孢药品噻肟钠为晶体产品，晶形针状，质量和粒度较好，指标达到国家2000版药典标准。过程收率较高，可以达90％（摩尔）以上。
1.4.3、反应结晶法该法在文献中报道很少。其主要过程如下：将头孢药品噻肟钠溶解于一种溶剂中（噻肟钠溶液），碱性钠盐溶解于另一种溶剂（B溶液），然后滴加，进行反应结晶，结晶过程中需要对温度进行控制。反应结晶中所使用的碱性化合物一般为有机钠盐。
    此方法的收率不高，一般为85％～90％左右，最终晶体的粒度也很小，过滤难度大。结晶时是将头孢药品噻肟钠加入到碱溶液中，所以结晶终点pH值不易控制，造成产品质量波动较大。
    头孢药品噻肟钠是国家基本药物，属于β－内酰胺类抗生素，与其他第三代头孢菌素相比具有抗菌谱广、抗菌作用强、毒性低、疗效好、过敏反应少等优点，所以从上市以来，在临床上得到广泛的应用。目前，国内头孢药品噻肟钠的生产成本较高，而且产品的含量、晶形、色级、溶解度等均较差，远低于国外同类产品。究其原因主要是，头孢药品噻肟钠的生产工艺落后，总收率较低（一般为45％）。
 2头孢药品噻肟钠（头孢药品噻肟钠）产品的工艺阐述
 头孢药品噻肟钠的生产工艺是本设计的重点，也是头孢药品噻肟钠盐生产的中间体。关于头孢药品噻肟钠抗生素的生产工艺大体主要分为三大部分：头孢药品噻肟酸的生产，头孢药品噻肟钠粗品的生产，头孢药品噻肟钠粗品的精制，对于粗品头孢药品噻肟钠的生产主要涉及到氯化和酰化反应两大主体反应，而粗品的精制过程主要是溶解重结晶的过程。   
2.1头孢药品噻肟酸的生产
   2.1.1溶解
   备好反应所需要的料如纯化水二氯甲烷，三乙胺等全部投如反应罐开搅拌溶解，反应大约15MIN之后，溶液变澄清，这时投入已备好的AE活性脂和定量的NaHSO3关上反应罐进行溶解。
2.1.2过滤
 由反应罐溶解大约100分钟，加入反应罐里定量的活性炭，15min后，开始对夹好滤板的过滤机进行过滤，切记过滤时的回流，已保证产品的质量。
2.1.3结晶
 由过滤来的溶液全部导入结晶罐之后，就要进行下一步重要的操作结晶，首先投入已准备好的异丙醇，盐酸等，然后密封反应罐，开冷媒水降温降到结晶所需要的最适宜温度。
2.1.4离心干燥
     由结晶罐来的粘稠混合物，经真空进入离心机进行脱水干燥，干燥的过程中，由纯化水，丙酮，二氯甲烷进行冲洗以减少其中可溶入其中的杂质，经甩干后，收集取出，送入真空干燥器。
2.2头孢药品噻肟钠粗品的生产
2.2.1产品氯化反应
    室温下，向无水且洁净的反应罐①内加二氯甲烷（CH2Cl2）960㎏并开始搅拌，用真空抽入原料B63㎏，搅拌30分钟后检测二氯甲烷——原料B混合液水分：≤0.2%。待水分合格后向其中投入原料C  240㎏.常温低速搅拌10分钟后开启冰盐水将罐降温至-52±1℃用约60分钟加入三氯氧磷120㎏，在加入三氯氧磷整个过程中温度控制在-35℃以下，加完三氯氧磷用3-5㎏二氯甲烷冲洗管道，在-35--40℃保温60分钟，取样检测原料C 酸残余。
    合格后在降温至-53±1℃，保温反应20分钟。
2.2.2  原料溶解
    在氯化反应的过程中，同时进行原料B 的溶解，在反应罐②中加入二氯甲烷540Kg，投入原料D 240Kg降温维持在-20℃，搅拌溶解，完全溶解后取样测水分：KF是否小于或等于0.2%，注意，若KF小于0.2%加入20Kg三甲基氯硅烷，若KF≥0.2%则需加入40Kg三甲基氯硅烷，加完三甲基氯硅烷是用2-3Kg二氯甲烷冲洗管道。
2.2.3酰化反应
 在反应罐①中的酰化反应，将反应罐②中已完全溶解在大约90分钟内加入反应罐①中，罐温保持在-48±2℃，在反应罐②下料到一半时要注意提高转速，将完全溶解的3-TZ溶液转入反应罐①完毕后，用10-15Kg二氯甲烷冲洗反应罐和相应管道。在-25--30℃保温反应至原料D <3g/l(反应150-200分钟)，分别在60、120、150、200分钟取样测原料D 的含量。
2.2.4结晶反应
 在反应罐③中首先准备2920L纯化水，反应结束后，将物料从反应罐①转移至反应罐④中，将2920L水用1-1.5小时快速加入结晶罐中，因反应放热，温度会自然升至15±1℃，搅拌并保温至30±2℃，加入少量晶种（约0.5小时），在30±2℃养晶2小时，在此过程中，在反应罐③中准备600L纯化水，在13-15小时将反应罐③中600L纯化水缓慢加入均匀加入结晶罐中，加完纯化水后取样检测粗品中物体含量，大于0.1%开始离心，小于0.1%降温至10-15℃搅拌2小时，再离心。注意此时配制洗液： 37Kg二氯甲烷，150L纯化水。
2.3头孢药品噻肟钠粗品的精制过程
2.3.1粗品头孢药品噻肟钠的溶解
    反应罐⑤中抽入原料B860Kg，再转入头孢药品噻肟钠粗品搅拌10分钟，加纯化水50L，升温至20℃左右时，开始加入固体氢氧化钠28Kg，注意，在加入固体氢氧化钠时需要缓慢陆续加入其中，以免加入速度太快致使罐内泛液。目的是调节溶液PH值在4.3-4.5之间，当温度升至38±1℃时，关闭加热阀停加热泵，让罐温自然升至42-43℃，当反应液澄清，粗品头孢药品噻肟钠完全溶解后，投入木炭10Kg，作用是脱色吸附料液内毒素，加入EDT噻肟钠0.5Kg：取出金属离子，搅拌10分钟后加入助滤剂，有助于三级过滤循环，致使溶液澄清。待罐内溶液搅拌20分钟后开始打一级过滤，待试镜澄清后开向二级过滤循环，循环时间大约30分钟，待溶液完全澄清后将料液移至反应罐⑥最后用2b噻肟钠r的氮气吹洗三级过滤器的料液大约1.5小时。
2.3.2结晶和过滤器的清洗
  在反应罐⑥中，40～45℃时加入17%盐酸约160L（80Kg纯化水：80Kg35%的盐酸溶液），调节PH值在0.8～1.2，低速搅拌1小时。对于罐的清洗，在反应罐⑤卸空后，注入纯化水1900L，立即加热至42～45℃，用约0.5Kg的碳酸氢钠调节其为中性后，用三级过滤器Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ 进行过滤循环约30分钟，将水洗液体转移至反应罐⑥中，完全转入后，对其进行PH值复测，并加酸进行调节，致使料液结晶完全，后降温到0～5℃，待头孢药品噻肟钠含量小于3g/l时对其进行离心干燥。
2.3.3离心和干燥
  分两次离心，离心约30分钟后，每次离心机用纯化水850L清洗结晶母液，后离心脱水干燥，待合格无杂质后，对其进行双椎干燥包装。
2.3.4生产设备的物料衡算与产率的计算
  W=P实/P理论
3产品的工艺流程简图  ???
.
4产品的质检标准
Item项目 ccep噻肟钠nceCriteri噻肟钠标准 Unit单位 合格 内控
性状 白色或类白色晶体粉末   
水分（K.F）  % <=8.0 <=5
PH(1%) 2.0-4.0 —— 2.0-4.0 2.0-4.0
比旋度 -30—— -40（*） o -30--38 -30--38
重金属 <=5 ppt <=5 <=5
噻肟钠ss噻肟钠y含量（HPLC） 95.0——103.0（*） % 95.0——103.0 95.0——103.0
相关物质
原料B <=1.0 % <=1.0 <=0.50
原料噻肟钠 <=1.0 % <=1.0 <=0.50
内酯 <=3.0 % <=3.0 <=0.50
S异构体 <=1.0 % <=1.0 <=0.20
二聚体 <=1.0 % <=1.0 <=0.60
总杂质 <=5.0 % <=5.0 <=2.0
原料B <=410 ppt <=410 <=200
吸光度（420nm） <=0.15（*） % <=0.15 <=0.12
二氯甲烷 <=0.10 % <=0.10 <=0.10
细菌内毒素 <0.05 Eu/mg <0.05 <0.05
5结束语
 本次论文及这次的实习，使我我受益匪浅，不仅从所学的知识能够得到实践的锻炼，而且从中学习到了很多以前不知道的东西，拓宽了我的视野，我也希望我能够更多的不断地学习，不断地充实自己，本次论文也是我在公司实习的过程中充分的利用这次机会学习到的东西总结和很多老师领导的帮助，也参考了很多国内专家的著作，我相信为我以后的工作打下扎实的基础，迈向更好更充实的工作和生活。本产品的生产工艺产率比较稳定，较其他工艺相比，具有稳定性、含量、澄清度、颜色、结晶性、比容、聚合物、均一性等方面均具有优势。目前国内生产份额有一定的比率。
 

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7.致谢
 本次论文少不了指导我的老师刘晓磊和我所在公司的部长李正文部长的指导再此我非常感谢。在以后的工作和学习中我会更加努力，争取更加的完善自己的知识和工作。