口服降糖药的研究进展(二)

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3双胍类降糖药

3.1作用机制及药理作用

双胍类降糖药是一类历史悠久的口服降糖药，主要有二甲双胍和苯乙双胍。二甲双胍作为抗糖尿病药物，临床应用50年。主要是胰外作用，它不刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，主要是增加基础状态下葡萄糖无氧酵解和利用，增加骨骼肌和脂肪组织葡萄糖氧化和代谢，抑制餐后小肠对糖的吸收，抑制肝葡萄糖的氧化、代谢和输出。因此它对正常人无降血糖作用，而对血糖升高的糖尿病患者有降血糖作用。有研究表明，口服二甲双胍可以降低循环中的游离脂肪酸的水平［6］,通过调节糖脂代谢改善胰岛素敏感性。

3.2研究进展

二甲双胍半衰期短，一般不会引起低血糖，对正常人无降血糖作用，这是不同于磺脲类药物的一大优点，是目前治疗2型糖尿病的首选药物，特别对肥胖超体重并伴有高胰岛素血症的患者疗效更好。因其有明显减轻患者的体质量、降低血脂的作用,对糖尿病并发高血脂、高血压患者尤为适合。此外，无论身体重指数如何，二甲双胍具有多重代谢益处，故推荐作为糖尿病的始用药，可单独或组合使用。

代表药物：二甲双胍片首选用单纯饮食控制及体育锻炼治疗无效的2型糖尿病，特别是肥胖的2型糖尿病。（2）本品与胰岛素合用，可减少胰岛素用量，防止低血糖发生。（3）可与磺酰脲类降血糖药合用，具协同作用。

3.3不良反应

主要是消化道反应、肝肾功能受损以及乳酸中毒。20%～30%的患者应用二甲双胍能引起腹部不适及腹泻、口腔金属味、食欲不振、恶心呕吐。改为餐时服用或从小剂量开始应用，能减轻这一不良反应。

4 葡萄糖苷酶抑制剂

4.1 机制及药理作用

该类药于20世纪80年代初用于临床，90年代开始在我国使用，临床应用的主要有阿卡波糖（拜糖苹）、米格列醇和伏格列波糖（倍欣）。主要应用在降低餐后血糖。此类药的作用机制主要是通过可逆性竞争抑制小肠绒毛中的葡萄糖苷酶活性，延缓葡萄糖的分解和消化，延迟并减少在小肠上段内葡萄糖的吸收，达到降血糖的目的。临床上对磺脲类药物治疗效果欠佳的难治性2型糖尿病患者，是较为理想的口服降糖药。

代表药物：阿卡波糖（拜糖苹）1.本品具有抗高血糖的作用，但它本身不会引起低血糖。如果本品与磺酰脲类药物、二甲双胍或胰岛素一起使用时，血糖会下降至低血糖水平，故合用时需减少磺酰脲类药物、二甲双胍或胰岛素的剂量。在个别病例有低血糖昏迷发生。2.个别情况下，阿卡波糖可影响地高辛的生物利用度，因此需调整地高辛的剂量。3.服用本药期间，应避免同时服用考来酰胺、肠道吸附剂和消化酶类制剂，以免影响本品的疗效。未发现与二甲基硅油有相互作用。

4.2 不良反应

阿卡波糖最常见的不良反应是胃肠道反应，主要有腹胀、肠鸣音亢进、排气增加，少数患者有腹泻，单用不易引起低血糖，但与其他降糖药物合用时，可能出现低血糖。

5 胰岛素增敏药

5.1 机制及药理作用

此类药物降低胰岛素抵抗，而不是刺激胰岛素分泌，它通过增强肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性，抑制肝脏的糖异生作用，最终降低胰岛素抵抗。噻唑烷二酮类衍生物是近年发现的具有直接增加胰岛素敏感性的药物，成为胰岛素增敏药。目前在临床上使用的有罗格列酮（文迪亚）和吡格列酮（艾汀），由于这两种药物对2型糖尿病患者的胰岛素抵抗改善明显。其作用机制是通过选择性结合并激活过氧化物酶体增殖物活化受体γ(PPARγ）。罗格列酮通过减少细胞死亡来阻止胰岛β细胞的衰退，并可增加胰腺胰岛的面积、密度和胰岛中胰岛素含量。PPARγ主要在脂肪组织中表达，通过增加脂肪组织对游离脂肪酸的摄入和储存，使肌肉、肝脏和胰岛β细胞免受高浓度游离脂肪酸的影响，游离脂肪酸水平升高对胰腺有毒性作用，因此降低游离脂肪酸水平对β细胞功能有保护作用。增加胰岛素敏感性，同时抑制甘油三酯吸收，降低血浆脂肪、肿瘤坏死因子、细胞黏附分子水平，有助于防治糖尿病血管病并发症［78］。

5.2 研究进展

主要用于以胰岛素抵抗为主的2型糖尿病患者，对肥胖者效果更佳。单独应用或与其他口服降糖药合用均可改善糖代谢，治疗后空腹血糖、餐后血糖、糖化血蛋白和空腹胰岛素水平均有一定程度的下降。

代表药物：吡格列酮（艾汀）对于2型糖尿病（非胰岛素依赖性糖尿病，NIDDM）患者，盐酸吡格列酮可与饮食控制和体育锻炼联合以改善和控制血糖。盐酸吡格列酮可单独使用，当饮食控制、体育锻炼和单药治疗不能满意控制血糖时，它也可与磺脲、二甲双胍或胰岛素合用。2型糖尿病的控制还应包括营养咨询、必要的减肥和体育锻炼。这些努力不仅在2型糖尿病的初始治疗时很重要，在药物维持治疗时也是如此。

5.3 不良反应

该药物有良好的安全性和耐受性，低血糖发生率低。该药尽管无严重肝损害作用（罗格列酮尤为安全），肝功能不全的患者仍应慎用，此外还有头痛、水肿、乏力等不良反应，可能与噻唑烷二酮类药物具有轻度的血管扩张作用和体内潴留有关［8］。　以上5类口服降糖药联用以双胍类+磺脲类、双胍类+α葡萄糖苷酶抑制剂、磺脲类+α葡萄糖苷酶抑制剂为主，大多数联用利用两类药物的协同作用，以降低血糖，减少血糖波动，保证用药安全有效。双胍类+α葡萄糖苷酶抑制剂联合应用，因两类药物都有胃肠道反应，使用时应注意。临床上治疗2型糖尿病要结合患者自然病程，综合考虑其用药的安全性、有效性、经济性和依从性，达到糖尿病的个体化治疗。

6结论展望

如上所述，降糖药种类繁多，作用机理及作用各不相同，在选择用药时首先要了解各类药物特点，在此基础上，结合每位患者的具体情况综合考虑，才能收到较好的疗效。长期临床试验证明，糖尿病患者只要坚持规范的治疗，进行合理运动、控制饮食及合理用药，将会良好的控制血糖、血压、血脂等各项指标，可以阻止或延缓并发症的发生与发展，提高患者的生活质量，使他们与正常人一样享受健康的生活。

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