口服降糖药的研究进展(一)

口服降糖药的研究进展

摘　要：目的：对口服降糖药的研究概括进行介绍。 方法：分别介绍磺酰脲类、双胍类、A- 葡萄糖苷酶抑制剂类、胰岛素增敏剂类和苯甲酸衍生物类口服降糖临床应用, 适应症和不良反应和新药发进展情况, 为临床合理选择用药提供参考。

关键词：口服降糖药；2型糖尿病；适应证；不良反应

0引言

  过去的40年中已开发出上百种治疗高血糖的药物应用于临床, 特别是近年来降糖药的开发和临床应用取得较大展, 这些品种主要由口服降糖药和胰岛素类药两大类组成。对I 型糖尿病至始至终都使用胰岛素类药结合饮食控制和运动治疗; 对II 型糖尿病临床常用的口服降糖药主要有磺酰脲类、双胍类、葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏剂和苯甲酸衍生物类五类。这些产品的作用机制不同, 降低血糖的效果和特点也不同。

1磺脲类胰岛素促泌药

1.1作用机制及药理作用

  磺脲类胰岛素促泌药是强有力的经典胰岛素促泌剂，通过与胰岛β细胞膜上磺酰脲类受体结合，从而促使胰岛素分泌，故降糖作用有赖于尚存在相当数量有功能的胰岛β细胞。长期服用磺酰脲类，会出现胰岛素下降到药前水平，但降糖作用仍存在，这种现象可能与其增加靶细胞膜上胰岛素受体的数目和亲和力，从而增加了周围组织对胰岛素的敏感性和胰岛素作用有关。

1.2常用药物及特点

  磺脲类胰岛素促泌药种类繁多，应用时间最长，第一代有甲苯磺丁脲、氯磺丙脲，因用药剂量大和不良反应多而很少使用;第二代有格列本脲（优降糖）、格列吡嗪（美吡达、瑞易宁）、格列齐特（达美康）、格列喹酮（糖适平）等，与第一代相比，其作用强，耐受性好;第三代格列美脲（亚莫利）是一种新型口服降糖药，其刺激胰岛素分泌作用受血糖调解，高血糖时刺激胰岛素分泌作用增加，低血糖时作用降低，因此发生低血糖危险性比格列本脲低。使用格列美脲治疗后，患者体质量下降，与传统的磺脲类降糖药增加患者体质量有明显区别。

代表药物：亚莫利是根据使用格列美脲片和其它磺脲类药物的经验，需注意下列药物的间相互作用：格列美脲由细胞色素P450 (CYP2C9)代谢。格列美脲和CYP2C9激动剂（利福平）或抑制剂（氟康唑）同使用时，需考虑到可能出现的效应。服用下列潜在导致血糖下降的药物之一，在某些情况下会导致低血糖的发生，例如：保泰松、阿扎丙宗、羟布宗、胰岛素和口服降糖药物、水杨酸盐、对氨基水杨酸、促蛋白合成类固醇及雄性激素、氯霉素、香豆素衍生物、芬氟拉明、菲尼拉朵、贝特类、ACE抑制剂、氟西汀、胍乙啶、环磷酰胺、丙吡胺、异环磷酰胺、磺吡酮、克拉霉素、磺胺类抗生素、四环素族、单胺氧化酶抑制剂、喹诺酮类抗生素、丙磺舒、眯康唑、己酮可可碱（胃肠外高剂量给药）、曲托喹啉、曲磷铵、氟康唑。服用下列减弱降血糖的作用药物之一，可能会升高血糖水平，例如：雌激素和孕激素、利尿药、甲状腺激素、皮质激素、吩噻嚎类、肾上腺素和其它拟交感神经药物、烟酸（高剂最）、泻药（长期使用时）、苯妥英、二氮嗪、高血糖素、巴比妥类、利福平、乙酰唑胺。H2受体拮抗剂、β-阻滞剂、可乐定和利血平可能会增强或减弱降血糖效果。在抗交感神经药物如B -阻滞剂、可乐定、胍乙啶和利血平的作用下，低血糖的肾上腺素能反向调节征象可能会减弱甚至消失。急性或慢性酒精摄入可能以某种不可预知的方式增强或者减弱格列美脲片的降血糖作用。格列美脲可能增强或减弱香豆素衍生物的作用。

1.3 研究进展

  磺脲类药物主要适用于轻中度2型糖尿病患者，尤其是偏瘦的胰岛素分泌不足较明显的患者，即尚有一定胰岛素功能，经饮食及运动治疗不满意的2型糖尿病患者。长期使用磺脲类降糖药，刺激胰岛β细胞超负荷分泌，内源性胰岛素将分泌减少，可导致胰岛β细胞功能衰竭，发生磺脲类药物继发失效。第3代药物格列美脲还可用于其他磺脲类降糖药继发性失效患者的治疗。

1.4 不良反应

  磺脲类药物的不良反应包括代谢和营养代谢障碍、神经系统损害、精神紊乱以及胃肠道反应，甚至肝损害，需定期检查肝功能。对患有心血管疾病的患者，此类药物尽可能用小剂量、短效制剂。

2非磺脲类胰岛素促泌药

2.1 作用机制及药理作用

主要有瑞格列奈（诺和龙）和那格列奈（唐力）。这种新型的胰岛素促泌药最大的特点就是主要通过关闭胰腺β细胞中ATP依赖性钾通道，从而刺激胰腺释放胰岛素，特异性地恢复胰岛素早期分泌时相，降低餐后血糖高峰。该类药物与磺脲类的作用极为相似，但在细胞上的结合点位不同，且不进入β细胞，不抑制细胞内蛋白质的合成，不刺激营养不良的的胰岛β细胞释放胰岛素，因此与磺脲类相比，治疗后不导致β细胞功能衰竭。有研究发现，这种药物在葡萄糖存在的情况下比葡萄糖缺乏时更能发挥作用，即在高血糖环境比低血糖环境能更好地刺激胰岛素分泌，同时减少了高胰岛素血症和低血糖的风险，还阻止了对β细胞的过度刺激，对胰岛功能有保护作用。另外，瑞格列奈不但可以良好控制血糖，还可以降低机体氧化应激水平，从而可长期有效治疗2型糖尿病，并有效预防和减少心血管并发症的发生。

2.2研究进展  

该类药物临床上适用于饮食控制、降低体质量及运动治疗尚不能有效控制血糖的2型糖尿病患者。瑞格列奈92%经大便、胆汁途径排出，不加重肾脏负担，无因肾功能不全引起的药物蓄积，是2型糖尿病并发肾功能不全患者的首选用药。

2.3不良反应  

这类药物引起的不良反应以低血糖和消化道反应为主，该类药物主要在肝脏中代谢，绝大部分由粪便排出，且由于有较高的蛋白结合率，不会在组织中蓄积，有较好的安全性。