药物代谢机理及药物相互作用研究(四)

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CYP2D16 地昔帕明硫利达嗪

CYP3A 布地奈德、丁螺环酮、依普利酮、依来曲普坦、非洛地平、氟替卡松、洛伐他汀、咪达唑仑、沙奎那韦、昔多芬、辛伐他汀、三唑仑、伐地那非阿芬太尼、阿司咪唑(a)、西沙必利(a)、环孢霉素 A、 diergotamine、麦角胺、芬太尼、匹莫齐特、奎尼丁、西罗莫司、他克莫司、特酚伪麻片(a)

注：最新表格见链接

“鸡尾酒”试验（一次试验中让志愿者同时服用一系列CYP酶的底物）也可作为体外及体内试验的补充，用于评价一个药物是否为抑制剂或诱导剂。

在确定试验药的代谢是否会被抑制或诱导时（如，作为底物），选择的相互作用药应该是试验药代谢途径的重要诱导剂或抑制剂（表3）。如果一个药物被CYP3A代谢，且在CYP3A抑制剂的作用下其血浆AUC能增加5倍或者更多倍，则此药可认为是CYP3A的敏感底物（表4）。如果一个药物通过CYP3A代谢，且浓度-反应曲线显示合用CYP3A抑制剂时药物浓度的增加可能会导致严重的安全性问题，则此药可视为“治疗窗较窄的CYP3A底物”（表4）。

若一个药物由多态性酶代谢（如CYP2D6、CYP2C9、或者CYP2C19），则比较此药在慢代谢者与快代谢者中的药动学参数，即可说明药物与这些酶的强抑制剂间的相互作用程度，而没有必要再进行相互作用研究。然而当以上结果显示药物与强抑制剂间发生可能发生较严重的相互作用时，则有必要用较弱的抑制剂作进一步的研究。

有时候评价多种CYP抑制剂对药物的影响十分必要。然而，如果用单一的抑制剂进行研究发现有安全性问题（如，禁忌症），则没有必要进行多抑制剂研究。

试验的目的是尽可能发现潜在的药物相互作用。因此，对相互作用药物（作为抑制剂或诱导剂）， FDA建议使用最大剂量以及最短的给药间隔。但有时候出于安全性考虑，底物的使用剂量宜小于临床使用剂量。

底物及其活性代谢产物的药动学参数如AUC、Cmax、Tmax、清除率、分布容积以及半衰期等可作为体内DDIs试验的终点指标。有时，药效学指标的测定能够补充体内DDIs研究的其他信息。在对结果进行分析时，底物+合用药测得的药动学参数与底物测得的药动学参数之比应在90%的置信区间内。置信区间描述了二者的系统暴露量之比的分布，并可以估计相互作用产生的概率。不必要进行显著性检验，因为系统暴露量的微小差别虽然可能具有统计学上的意义(P<0.05)，但没有临床意义。

4 结语

对于治疗指数狭窄并且总代谢清除率由单一酶介导的药物来说，代谢性药物-药物相互作用具有重要的临床意义。有人将代谢性药物-药物相互作用称作“双刃剑”，它会导致毒副反应增加或者治疗失败，但某些情况下如果加以合理利用，又会对临床治疗产生积极的意义[16]。

近年来，制药工业和管理部门已经将药物-药物相互作用的研究从临床试验阶段转移至新药开发的早期阶段。合理的代谢性药物-药物相互作用研究设计不仅对于评价药物的安全性和有效性具有重要意义，而且可以节约研究成本，避免不必要的资源浪费。

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