论磺达肝葵钠中间体的合成(二)

二 磺达肝葵钠合成方案

（一）N4至N3的合成工艺

1我们的必需品为原辅料甲基 O-(6-O-乙酰-2-叠氮-2-脱氧-3,4-O-二苯甲基-α-D-吡喃葡萄糖)-(1-4)-O-(6-甲基-2,3-O-二苯甲基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸)-(1-4)-O-(3,6-O-二乙酰基-2-叠氮-2-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖)-(1-4)-O-(2-O-苯乙酰基-6-甲基-3-O-苯甲基-α-L-艾杜糖葡萄糖醛酸)-(1-4)-6-O-乙酰基-2-脱氧-2-((苯甲氧基)羰基)氨基-3-O-苯甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷、 反应试剂1，4-环氧丁烷（四氢呋喃）、三氯甲烷、氯化钠、盐酸、水。  2磺达肝葵钠我们的原辅料总称为甲基 O-(6-O-乙酰-2-叠氮-2-脱氧-3,4-O-二苯甲基-α-D-吡喃葡萄糖)-(1-4)-O-(6-甲基-2,3-O-二苯甲基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸)-(1-4)-O-(3,6-O-二乙酰基-2-叠氮-2-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖)-(1-4)-O-(2-O-苯乙酰基-6-甲基-3-O-苯甲基-α-L-艾杜糖葡萄糖醛酸)-(1-4)-6-O-乙酰基-2-脱氧-2-((苯甲氧基)羰基)氨基-3-O-苯甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷。我们先取密闭容器然后将我们的原辅料投入紧接着倒入纯化水以及1，4-环氧丁烷（四氢呋喃）cas号为109-99-9化学式 C4H8O并且加热至35度反应时间15小时，反应完毕时我们会得到一层水相一层油相。并且我们配入适量的盐酸，三氯甲烷（分子式：CHCl3分子量：119.39）和氯化钠。此刻会明显的分层上层油相下层水相。在此基础上我们在进行另外一个反应重结晶反应。我们将液体倒入容器加入导向溶液及反应溶液 进行重结晶反应。重结晶时间适量，反应液体粘稠流动体。在此基础上我们进行离心操作得到了我们的第一个中间体再此我们的第一反应也就这么结束了 

     

二）、N3至N2的合成工艺

①、合成必需品无水甲醇、 三氯甲烷、Sulfur trioxide trimethylamine complex、

2、N3至N2步骤我们将N3中间体投入密闭容器中在其中加入Sulfur trioxide trimethylamine complex、N,N-二甲基乙酰胺（[CAS No]：127—19—5）我们容器中并将三者反应液体用氮气置换出 以免发生危险事件。置换完成时我们也就拿到了 N3粗品此刻我们要进行现浓缩后分离的过程 首先将料液进行大量浓缩温度大约只55度左右经行大量浓缩，老爷浓缩完毕时取一部分加入无水甲醇cas为67-56-1分子量32.04186及三氯甲烷—cas67-66-3配比比例为1：1此刻中间体的药液进行一个分子分离的过程将药液注入分离柱（Sephadex LH-20羟丙基葡聚糖凝胶。常用商品凝胶的一种。Sephadex LH-20为Sephadex G-25（葡聚糖凝胶按交联度分类的其中一种商品型号）经羟丙基化处理后得到的产物，此时，葡聚糖凝胶分子中的葡萄糖部分将与羟丙基结合成下列醚键形式： -OH → -OCH2CH2CH2OH）里上进料口入洗脱液下出料口出料液这里我们做紫外灯分别为第一个峰收取有用东西。收取的中间体我们还必须充满的Na+离子我们需用到732阳离子交换树脂外观金黄至棕褐色球状颗粒含水量40%左右我们需让732阳离子交换树脂充满Na+离子以纯化水作为洗脱液进行交换cl离子，现在我们也还可以用肉眼区分，此时溶液量太大导致含量过低所以现在旋转蒸发，大量的液体转化至固体拿到中间体反 应瓶中加入 F-1（484.2 g，3.32 mol）、0.4 nm 分子 筛 484.2 g、无水乙腈 4 L，40 ℃搅拌 30 min，氮气 保护下滴加三丁基氧化锡（1855 ml，3.65 mol），加 ·608· 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 30 卷 第 6 期 2015 年 6 月 热回流反应 4 h。冰浴下加入碘（1179.7 g，4.65 mol）， 升至室温搅拌过夜。滤过，旋蒸至干。加入正己烷 4 L、饱和硫代硫酸钠溶液 4 L 萃取，取水层，旋蒸 至干。加入无水乙醇 4 L 在 50 ℃打浆 30 min，滤过， 无水硫酸钠干燥，滤过，旋蒸至干，加入 N,N-二甲 基甲酰胺 2.5 L、叠氮钠（280.8 g，4.32 mol）、蒸馏 水 500 mL，加热回流反应 6 h。降至室温，无水硫 酸钠干燥，布氏漏斗加入 100～200 目硅胶约 3 cm， 硅藻土约 1 cm，滤过，用 N,N-二甲基甲酰胺 600 mL 洗涤滤饼，滤液浓缩剩余约 2 L，加入蒸馏水 6 L， 200 g 碳酸钾，加入正丁醇 6 L 萃取，水相加入冰， 用次氯酸钠 3 L 处理残留的叠氮钠；取有机层，无 水硫酸钠干燥，滤过，加入活性炭 100 g 脱色，滤 过，旋蒸至干。用二氯甲烷 2 L 溶解，滤过，滤饼 加冰水冲洗，用次氯酸钠 200 mL 处理残留的叠氮 钠；滤液用硅胶色谱柱纯化，先用二氯甲烷–甲醇 （150∶1）洗脱，再用二氯甲烷–甲醇（50∶1）洗 脱，得化合物 F-2（224.1 g），收率 36.2%。1 H-NMR （400 MHz，CDCl3）δ：2.45（d，1H，J＝6.9 Hz）， 2.61（d，1H，J＝9.6 Hz），3.52（m，1H），3.66（d， 1H，J＝9.6 Hz），3.80（dd，1H，J＝7.4、5.4 Hz）， 3.90（m，1H），4.21（d，1H，J＝7.4 Hz），4.58（d， 1H，J＝5.4 Hz），5.51（s，1H）。

将化合物 3（960 g，2.95 mol）加入 30 L 反应 釜中，再加入樟脑磺酸（68.5 g，295 mmol）、苯甲 醛缩二甲醇（670 mL，4.42 mol）和乙腈 12 L，55 ℃ 下搅拌 7 h。加入石油醚 12 L，室温搅拌 30 min。 抽滤，干燥后装入 30 L 反应釜中，加入四氢呋喃 18 L，氮气保护，保持 0 ℃搅拌，分 3 批加入氢化 钠（118 g，2.92 mol）。再加入苄溴（365 mL，3.03 mol）， 3 (1) PhCH(OMe)2, CSA/CH3CN; (2) NaH, BnBr/THF 4 AcCl, MeOH (3) 80%AcOH; (4) AcCl, Py/DCM CbzCl/NaHCO3 1 (1) PhCH(OMe)2, CSA/CH3CN; (2) NaH, BnBr/THF 2 AcCl, MeOH (3) 80%AcOH; (4) BzCl, Py/DCM NaN3, CH2Cl2/H2O 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷 第 3 期 2016 年 3 月 ·271· *-化合物 3 *-compound 3℃搅拌 12 h。将反应液移入 100 L 釜中，缓慢加 入 35 L 水，搅拌 30 min。抽滤，干燥后加入 20 L 反应釜中，再加入二氯甲烷 380 mL 和 80%醋酸水 溶液 5.7 L，55 ℃下搅拌 6 h。除去醋酸，加入水 5.20 L、二氯甲烷 2.6 L，并用碳酸钾调 pH 值至 9， 搅拌 1 h，大量析出。抽滤，干燥后加入 20 L 反应 釜，再加入二氯甲烷 15 L 和三乙胺（200 mL，1.44 mol）， 滴加乙酰氯（90 mL，1.27 mol）后，0 ℃搅拌 40 min， 加入 2 mol/L 盐酸溶液 1.9 L 萃取，水层用二氯甲烷 萃取（400 mL×2）。合并有机层，旋干。用醋酸乙 酯–石油醚（2∶1）结晶得白色固体化合物 4（343 g）， 收率 51.5%。ESI-MS m/z：481.9 [M＋Na]＋ ； 1 H-NMR （400 MHz，CDCl3）δ：7.22～7.27（m，10H，2Ph）， 5.04（AB，2H，J＝12.4 Hz，Bn-CH2），4.88（d， 1H，J＝9.6 Hz，NH），4.64（s，2H，Cbz-CH2）， 4.61～4.62（d，1H，J＝3.6 Hz，H-1），4.42（dd， 1H，J＝4.0、12.0 Hz，H-2），4.16（d，1H，J＝12.4 Hz， H-3），3.88～3.93（m，1H，H-4），3.62～3.65（m， 1H，H-5），3.44～3.47（m，2H，H-6），3.28（s，3H， OCH3），2.68（s，1H，OH），2.04（s，3H，Ac）。

 

（三）、N2至N1的合成工艺

①
、合成必需品

三氧化硫吡啶络合物CAS号： 26412-87-3分子式： C5H5NO3S 

②、合成方法（实验验证）

现在我们到了实验的尾声N2-N1的实验，准备密闭容器将N2中间体和水和碳投入反应釜密闭充入H气反应70小时，造成氢化密闭反应。 反应过程中注意不要过热防止内部剧烈氢化反应导致内部受热危险事故。70小时后打开氢气反应釜倒出溶液。过滤、旋蒸。完毕后准备开始磺化反应批量加入三氧化硫吡啶络合物CAS号： 26412-87-3分子式： C5H5NO3S ，在低温的环境下开始磺化反应。反应时间8小时中间我们要调酸调碱加入1mo/L的NaOH。磺化完成后我们开始浓缩过滤。我们又要用一个分离柱（Sephadex G-25葡聚糖凝胶 G-25 分离范围 1000-5000 适用于脱盐、肽与其它小分子的分离）此次分离是要分离肽键上的离子。这里的洗脱液就是纯化水上进料口入洗脱液下出料口出料液这里我们做紫外灯分离为第一个峰收取有用东西。分离的中间体体积过于庞大所以导致。旋转蒸发拿到固体后这个工艺就接近了尾声。

三、磺达肝葵钠含量测定

（一）、磺达肝葵钠各个阶段含量测定

N3中间体含量测定岛津 Inertsil C8-3 色谱柱（150 mm×4.6 mm，5 μm）；流动相为甲醇（A）–水（B）；梯度洗脱：0～ 5 min，20%A；5～20 min，80%A，保持 5 min；25～ 30 min，20%A，保持 5 min。柱温为 30 ℃；检测波 长 220 nm；体积流量为 1.0 mL/min。在上述色谱条件 下，化合物 4 的保留时间为 21.60 min，质量分数为 98.6%

N2中间体Venusil MP C18 色谱柱（150 mm× 4.6 mm，5 μm）；流动相为甲醇（A）–氨水（B）， 梯度洗脱：0～5 min，30%A；5～25 min，80%A， 保持 5 min；30～35 min，30%A，保持 10 min。柱 温为 30 ℃；检测波长为 220 nm；体积流量为 1.0 mL/min。在上述色谱条件下，化合物 3 的保留时间 为 16.281 min，质量分数为 93.5 %，

色谱条件：岛津 Inertsil C8-3 色谱柱（150 mm× 4.6 mm，5 μm）；流动相为甲醇–水（70∶30）；体 积流量为 1.0 mL/min；柱温为 30 ℃；检测波长为 220 nm。 在上述色谱条件下，化合物 EF 的保留时间为 21.02 min，其异构体的保留时间为 23.75 min

本文采用了反应立 体选择性高，获得了高纯度的 α 异构体，各步中间体均为固体，可 用打浆法提纯，得到较高纯度的中间体，）舍 弃了叠氮高危试剂，提高了生产的安全性，方便放大生产。本次实验是真实实验例子本文结合了其他方法合成了现在的磺达肝癸钠虽然这次的磺达肝癸钠过程并不是很顺利也不是很完美但是我希望这个工艺还能变得更加完美。