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病毒与药物的研究进展(一)

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一、摘要
    病毒是一类个体细微,结构简单,只含有一种核酸,依赖于宿主细胞以复制方式进行繁殖的非细胞型微生物,也是一种独特的传染因子。对于病毒引起的感染性疾病目前临床尚缺乏特效疗法,为解决这一难题,不少人将目光投向我国传统中草药。相较于西药,中药具有许多得天独厚的优势,诸如药性温和,毒性较低,价格低廉,材料丰富等。本文将针对中药治疗病毒中常见种类:流感病毒、乙型肝炎病毒、柯萨奇病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒展开讨论。病毒以其特殊 的生物学特性和致病机理,致使养殖业遭受巨大损失,许多病毒性疾病至今仍缺少效果确切的防治方法。目前对病毒病的防治方法主要有疫苗防治、抗病毒的化学合成药物及外源性细胞因子治疗等。疫苗防治为最常用的方法,但病毒种属多,血清型多,为疫苗的应用带来困难;抗病毒的西药数量较少,临床效果不理想。现代药理学研究表明,许多中药有良好的抗病毒作用,且抗病毒谱广、毒副作用小、无耐药产生,大多数药物还具有增强机体免疫力的作用。 
二、中药抗病毒的机制
    中药有效成分复杂,作用靶点多,抗病毒机制不尽相同,特别是复方制剂,其化学成分更加多元化,抗病毒作用往往是综合作用的结果。中药抗病毒的途径可分直接抗病毒途径和间接抗病毒途径,部分中药可以同时具有这两种抗病毒途径( 如黄芪中的黄芪多糖能直接阻断病毒的核酸合成来杀灭病毒,也可促进抗体的形成,增强巨噬细胞对病原体的吞噬作用,进而杀灭病原体 ) 。 
    (一)直接抗病毒作用:阻止病毒对细胞的吸附和穿入,如中药抗病毒活性成分中的黄酮类,多糖及其衍生物,三萜类化合物及其衍生物(如甘草甜素衍生物 ) 、生物碱及苷类等 ;抑制病毒的复制,中药中的多酚类物质,可以抑制流感病毒蛋白质和RNA的合成,同时也可以抑制流感病毒的吸附作用 。 
    (二)间接抗病毒作用:由于病毒感染机体后,必须寄生在机体细胞中才能生存、繁殖,因而通过激发调动机体的免疫系统来增强机体免疫力,这一途径尤为重要。促进免疫器官发育,机体的免疫器官包括胸腺、腔上囊等中枢免疫器官和脾脏、淋巴结等外周免疫器官,它们的状况直接影响机体的免疫力;增强吞噬细胞的吞噬能力,例如氧化芍药苷在体外能增强小鼠腹腔巨噬细胞对乳液的吞噬;另外还具有增强机体的体液免疫,增强机体的细胞免疫,诱生干扰素(IFN)和增强自然杀伤细胞(NKC)的活性的作用。
二、常见病毒种类及中药抗病毒作用
    长久以来,由微生物感染引起的疾病曾一直困扰着人类,自1929年人类首次发现青霉素开始,越来越多的抗生素被发现并应用于临床疾病的治疗,在人类历史上发挥了重大作用。然而由于病毒结构的特殊性,时至今日仍然缺乏特异性的抗病毒药物。面对不断涌现的威胁人类生命健康的新病毒种类,我们迫切地需要研制出疗效肯定、具有针对性、安全风险低的新型药物。中药在治疗病毒感染性疾病方面具有独特效果,近年在国际上也掀起了研究中药制剂抗病毒的热潮。本次针对目前常见病毒种类及中药疗效研究进展进行概述。
(一)流感病毒
    流行性感冒病毒共有三型,分别为甲(A)、乙(B)、丙(C),其中甲型流感病毒最容易发生变异,其宿主范围很广,是引起人类流感流行最重要的病原体。其引起临床症状的主要机制是刺激单核细胞、巨噬细胞分泌细胞因子TNF-a、IL-6、MCP-1、CCL-5,造成免疫细胞聚集诱发炎性反应。单味中药中部分清热解毒类药物如金银花、板蓝根、连翘、黄芩、大青叶等可以直接抗击流感病毒。中药大青叶中含有多种有效成分,其中靛玉红对T细胞的活化与增殖具有有效的抑制作用,并能够阻止T细胞分泌更多的促炎趋化因子CCL5,避免更多炎性细胞侵入病变部位。靛玉红-3-肟则可间接抑制RANTES的表达。4(3H)喹唑酮具有直接抗病毒作用,并且能调节机体免疫功能从而杀灭病毒。方建国等[1]的实验结果显示,对于流感病毒,中药大青叶的有效单体虽不能阻止其吸附,对其也无直接灭活作用,但是对MDCK细胞(犬肾细胞)内流感病毒的生物合成具有抑制作用。据黄楠“白及提取物小鼠体内抗流感病毒药效研究”[2]表明,白及提取物可以促进小鼠体内IL-2、INF-a、的分泌,进而提高小鼠免疫力,减少小鼠肺组织病毒载量,达到抗流感病毒感染的效果。黄芩的主要有效成分是汉黄芩素和黄芩素,二者均属于黄酮类化合物,对于流感病毒唾液酸酶的活性以及膜的融合和脱壳都具有抑制作用[3]。吴修华等[4]对黄芩素体内抗甲型流感病毒的作用进行了科学研究,研究表明,黄芩素高剂量组能够在很大程度上提高模型小鼠的肺指数及存活率,并且模型小鼠的肺组织炎性变化也得到了明显的改善,其作用与广谱强效抗病毒药物利巴韦林相仿。
    一些经典中药复方也具有良好的抗病毒效果,如清开灵、银翘散、冰香散、双黄连制剂、麻杏石甘汤等。银翘散是中医辛凉解表的经典方剂,K o b a y a s h等人[5]经实验发现,银翘散不仅具有抗病毒作用,还能对感染流感病毒的小鼠起到保护作用,具体表现为提高小鼠存活率、减轻肺实变以及延长存活时间等。冰香散在最低无毒浓度下即可表现出预防和直接抑制体外流感病毒复制的作用[6]。在如今的中药抗病毒制剂中,双黄连制剂是较为著名的一种,能够很好地保护由甲型H1N1流感病毒所引起的MDCK细胞损伤,其原因可能是双黄连口服液药物成分中的金银花和连翘中含有咖啡酰类衍生物[7]。
(二)乙型肝炎病毒
    到目前为止乙型肝炎病毒仍然是严重威胁人类生命健康安全的全球性问题,目前对于乙型肝炎病毒缺乏特异性疗法,临床上主要应用的干扰素以及核苷类药物存在副作用大、应答率低的缺点,因此亟需研发新型低毒性的抗HBV药物。目前发现的有效抗病毒单味中药主要有黄芩、苦味叶下珠、赛菊宁黄质、姜黄属、绿茶多酚、刺槐、虎杖、红背叶根等。赛菊宁黄质为台湾柳杉中提取的一种活性成分,一项研究表明[8],赛菊宁黄质能够抑制肝癌细胞中乙型肝炎病毒的复制与表达,主要机制是抑制H B s A g核心启动因子转录复合物的形成。苦味叶下珠属大戟科油柑属,具有利水解毒、平肝清热等功效。近年研究[9]表明苦味叶下珠可体外抑制乙型肝炎病毒的R N A转录,也能够通过减少转录因子C/E B P与乙型肝炎病毒D N A的结合,特异性抑制H B V E n h I的活性。吴莹等[10]发现经叶下珠提取物治疗的乙型肝炎病毒感染伴急性肝炎的小鼠模型,其病毒的表达与复制受到明显抑制,经叶下珠处理过的H e p G 2细胞中的乙型肝炎病毒D N A释放量也明显减少。苦参中含有苦参碱和氧化苦参碱,能够保护肝细胞,促进肝细胞的修复和再生,实验表明[11]氧化苦参碱能抑制H B V的D N A复制。黄芪的主要活性成分包含黄芪总苷、黄芪多糖,能够通过调节慢性乙型肝炎患者免疫功能发挥保肝作用。吴晓蔓等[12]将等量黄芪药液分别作用于健康受试者和慢性乙型肝炎患者的外周血单个核细胞,于4 8小时后收集上清液,结果显示黄芪能明显提高慢性乙型肝炎患者和健康受试者体内的T h 1类细胞因子的表达水平,且慢性乙型肝炎患者T h 1类细胞因子上升水平显著高于健康受试者组。表明黄芪能够通过上调T h 1类细胞因子水平参与抗乙型肝炎病毒的效用。
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(三)柯萨奇病毒
    柯萨奇病毒是一种经消化道、呼吸道等多种途径传播的肠道病毒,分为A组与B组。目前急性心肌炎的主要病毒性病原体已被证实为B组3型柯萨奇病毒,但是国内外尚未研制出抗C B V 3的有效药物。雷湘等[13]将苦参碱、姜黄素与大黄素配伍作用于小鼠C B V 3病毒感染模型,通过与空白对照组以及阿昔洛韦对照组进行对照,实验结果显示,治疗组小鼠后肢麻痹和耳廓缺血等症状有了明显减轻,死亡时间明显延迟,死亡率下降,平均生存天数延长。该研究表明提取物苦参碱、姜黄素与大黄素配伍后能够通过抑制C B V 3在小鼠脏器内增殖而产生较好的治疗效果。
    刘迎宣等[14]的研究表明,儿童病毒性心肌炎的机制之一是患儿体内T h 1/T h 2平衡被打破,向T h 2方向倾斜。而中药黄芪颗粒有助于调节人体免疫平衡,使T h 1/T h 2平衡恢复,从而减轻免疫反应对心肌的损伤。宋晓东等[15]的病毒繁殖抑制实验验证了黄芪甲苷和红景天苷具有抑制柯萨奇B组病毒增殖的作用。卫文峰等[16]通过对C V B 3造模小鼠心肌组织病理变化的研究,发现柴胡对早期感染病毒的小鼠心肌细胞具有保护作用,但目前尚不清楚具体作用机制。曹红子等[17]研究了草苁蓉提取物对感染B组3型柯萨奇病毒的大鼠心肌细胞的抗氧化作用,发现草苁蓉提取物能够有效提高超氧化物歧化酶活性,使感染C V B 3的乳鼠心肌细胞具有良好的抗氧化效果。草苁蓉还能降低感染C V B 3的心肌细胞释放乳酸脱氢酶和天冬氨酸的活性,从而起到抗病毒的作用,并能保护心肌细胞。
(四)呼吸道合胞病毒


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