微粒给药系统不同给药途径的研究(二)

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由于血脑屏障的存在，使很多药物难于到达脑部，使脑部疾病的治疗受到严重影响，也是目前靶向给药的研究热点。例如脑型疟疾由于抗疟特效药奎宁难于透过血脑屏障，治疗难度极大，患者染病后死亡率高。Gupta等［13］采用乙醇注入法制备盐酸奎宁SLN，然后在PBS中用1乙基33二甲基氨丙基碳化二亚胺作为交联剂使铁转运蛋白和盐酸奎宁SLN发生交联，制得的铁转运蛋白修饰的盐酸奎宁SLN粒径108～126 nm，包封率38.4%～42.7%。大鼠静脉注射后结果表明，修饰后的SLN更多地被脑组织摄取因而血药浓度较低，给药2 h后脑中药物浓度达到峰值为1.490 mg/kg，随后缓慢下降，6 h后仍有0.922 mg/kg的药物，而血药浓度峰值为0.621 mg/kg，未被修饰的SLN给药2 h后脑中药物浓度达到峰值为0.320 mg/kg，血药浓度峰值为0.798 mg/kg，而药物溶液则表现出极低的脑组织分布，给药1 h后脑中药物浓度达到峰值为0.164 mg/kg，而血药浓度峰值高达为7.342 mg/kg 。证明SLN由于其高度亲脂性和微小的粒径，增强了透过血脑屏障的能力，因而具有一定的脑靶向性；此外脑腔膜细胞上有丰富的铁转运蛋白受体，所以对铁转运蛋白修饰的SLN具有特殊亲和性，因而结合两者的优势，修饰后的SLN表现出更好的脑靶向性。

1.3肺靶向

糖皮质激素类药物的药理作用广泛，因而副作用也多，因此开发糖皮质激素的靶向制剂很有必要。Xiang等［14］采用高压均质法制备醋酸地塞米松SLN，以使醋酸地塞米松通过肺靶向治疗支气管哮喘、急性肺损伤和非典型性肺炎等肺部疾病，平均粒径552 nm，大鼠静脉注射醋酸地塞米松SLN和溶液后，SLN在肺部分布较多，AUC为溶液的100倍，SLN在其他组织分布较少，显示出良好的肺靶向性。

（二）缓释作用

　　朱艳等采用复乳法（W/O/W）制备了胸腺肽α1聚乳酸羟基乙酸嵌段共聚物微球，1个月的体外累积释放达90％以上，可以达到缓释作用持续1个月的效果。长春瑞滨酒石酸氢盐是临床上常用的抗癌药，但是体内半衰期很短，细胞毒性大。这些缺点限制了它的临床使用，You等采用冷冻均质法制备了长春瑞滨酒石酸氢盐SLN。药物释放试验表明药物持续48 h缓慢释放，血药浓度维持在治疗窗内，对癌细胞的细胞毒性作用增强而对正常细胞影响较小。

　采用PEG修饰的各种微粒体系利用聚乙二醇的长链在脂质体表面形成空间位阻和亲水保护层，能阻止体内免疫细胞对脂质体的识别和摄取，从而延长药物体内滞留时间的研究报道数量众多，如托泊替康PEG修饰长循环脂质体［17］、柔红霉素PEG修饰脂质体和PEG修饰纳米囊等。

（三）减少血管刺激性

近年，以提高难溶性药物的溶解度、减少静脉刺激性等为目的载药型静脉脂肪乳（一般粒径均为100～1 000 nm的亚微乳），如地西泮、异丙酚、依托咪酯等静脉注射乳剂先后上市。大蒜油难溶于水，以Tween80为增溶剂，将其制备成大蒜油注射剂容易导致溶血反应发生，并且大蒜油具有较强的血管刺激性，将其制成静脉注射乳后，既确保了疗效，增加了溶解度，也减轻了溶血及血管刺激性；同时大蒜油包裹于内相，掩盖了其不良味道［20］。另一篇报道中，Hwang等用大豆油、磷脂等制备了维A酸的微乳给药体系，将维A酸包封在微乳中可以提高其溶解度和化学稳定性，减小其血管刺激性，避免静脉炎的发生。

二经皮给药

经皮给药由于避免肝首过效应、血药浓度平稳、药效维持时间长等优点，近年的市场增长速度高于其他给药剂型，但皮肤角质层屏障阻碍药物皮肤穿透，克服角质层屏障是研究开发这类制剂的关键。研究表明，MDDS在这方面也有广阔的应用前景。　　

　布洛芬口服给药后有5％～15％的患者出现上腹疼痛、恶心和溃疡等胃肠道不良反应，布洛芬微乳皮肤具有很强的透皮能力［22］，透皮速率高达189 μg·cm-2·h-1，可开发为布洛芬透皮制剂。微乳增强布洛芬透皮能力的机制主要是处方中乳化剂能形成细小的乳滴，从而增加了比表面积，载药体系的热力学活性增强，导致其渗透能力增强。

　传递体(transfersomes)是在脂质体的磷脂成分中加入表面活性物质如胆酸钠等，使其类脂膜具有高度变形能力，从而增强药物皮肤渗透性［23］。如Subheet等［24］研制的地塞米松传递体，其透皮速率较普通脂质体提高了2倍。非离子表面活性剂泡囊(niosomes)是合成的非离子性表面活性剂与胆固醇形成的一种单层或多层的药物载体，它的毒性小，制剂稳定，具有生物相容性与生物可降解性。

（一）增强药物皮肤渗透性

恶性皮肤黑色素瘤是发生在皮肤的色素性肿瘤，目前临床治疗常用静脉滴注抗癌药物盐酸米托蒽醌，但这种治疗方法的最大缺陷是缺乏选择性，有严重的骨髓抑制作用。临床上希望能提高其皮肤潴留从而开发成经皮给药剂型来治疗恶性皮肤黑色素瘤。研究报道，脂质体包封药物经皮给药，可促进药物透过角质层，在皮肤的表皮层和真皮层之间大量聚集发挥治疗作用。陈彤采用薄膜法制备盐酸米托蒽醌脂质体，以静脉注射盐酸米托蒽醌溶液为对照，进行盐酸米托蒽醌脂质体大鼠在体经皮给药实验。结果大鼠在体经皮给药，所得皮肤药时曲线符合一室模型，2 h皮肤中分布达高峰，Cmax为（2.075±0.098）μg/g，AUC为15.01 μg·h·g-1；静脉注射给药，所得皮肤药时曲线符合二室模型，AUC为10.74 μg·h·g-1，与经皮给药组相比，差异有统计学意义（P<0.05）。而其他组织、器官中的药物浓度均远低于对照。微粒化后的盐酸米托蒽醌经皮给药优势明显。

　抗炎药经皮给药希望达到缓释的效果，增加这类药物的皮肤潴留性，可以使药物缓慢透皮释放，达到延长作用时间的效果。Joshi等［29］研制了塞来考昔纳米粒，并将其制备成凝胶,并研究了塞来考昔纳米粒凝胶的体外释放性和透皮扩散性，同时用塞来考昔普通凝胶作为对照,结果表明塞来考昔纳米粒凝胶使主药皮肤潴留性增强从而加快了起效时间，而且药理作用维持24 h，相比普通制剂）降低药物毒副作用。

三其他给药途径

（一）眼部给药

MDDS运用在眼科可以提高药物的眼部吸收，改善其治疗指数，减少其不良反应，是目前眼部给药系统研究的热点问题。如Fialho等［31］制备了地塞米松的O/W 型微乳滴眼液，增强了眼对药物的吸收。传统滴眼液的黏度约为20 mPa·s，制成的微乳制剂的黏度约为40 mPa·s，较大的黏度使得微乳滴眼液有更高的渗透率，较长的药物释放时间和较好的耐受性。微乳滴眼液的AUC是传统滴眼液的2倍多，提高了生物利用度，还可能减少日用药次数。Adibkia等［32］对吡罗昔康纳米混悬滴眼剂的研究也证明了MDDS可使药物能很好地被房水转运，黏附到受损的眼部黏膜上发挥治疗作用，研究还发现药物不能与完整未发生病变的眼部黏膜结合，所以很快消除掉，这样又减小了药物的副作用，治疗更具选择性。此外，MDDS运用到眼部给药还可以实现长达28小时的缓释作用。

（二）鼻腔给药

MDDS鼻腔给药可能是向脑输送药物的一种新途径。Vyas等［34］以氯硝西泮为模型药物，研究了氯硝西泮分别以微乳鼻腔黏膜给药、微乳口服给药、溶液口服给药、微乳静脉给药后，药物在大鼠脑和血液的分布情况，大鼠用药0.5 h后，脑／血液的吸收比值依次为0.67、0.50、0.48和0.13。给药8 h后，微乳鼻腔黏膜给药脑／血液的吸收比值是微乳静脉给药的2倍，显示鼻腔黏膜给药后大量药物分布在脑部，表明鼻腔黏膜给药后脑靶向性更好。程巧鸳等［35］考察神经毒素（NT1）纳米粒经大鼠鼻腔给药后的脑药物动力学特征，证明了以纳米粒为载体，可显著增加其鼻腔吸收入脑(Cmax=3.98 ng/mL)，且能较快达到峰浓度(tmax=46.38 min)，消除缓慢(t1/2(β)=132.45h-1),普通NT制剂经鼻腔给药后无法在脑组织中检出。

4.总结

随着新药开发周期的延长及新药研发费用的不断上涨，通过新的给药系统开发新产品已成为全球新药研发的重要发展方向。MDDS是给药系统中研究最为活跃的领域之一，其具有给药途径广，能改善药物的理化性质及生物学性质，从而提高药物的生物利用度、延长药物作用时间、实现药物体内靶向定位等特点，应有前景广阔。除已上市的产品，大量MDDS正处于临床前及临床研究之中，相信未来将有更多的MDDS成品问世，并且造福人类。

5、参考文献

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