阿尔茨海默病患者的药学监护(三)

　　5、非甾体抗炎药物：经常服用阿斯匹林或消炎镇痛药物的老年人患老年痴呆和认知障碍的危险性明显降低。小剂量阿司匹林可以减少老年痴呆症恶化。这是因为阿司匹林具有增强脑血流量，防止血液凝固的作用。此外，正在研究的非甾体抗炎药布洛芬、双氯芬酸、奈普生等都有可能成为治疗老年痴呆症的有效药物。

　　6、自由基清除剂和抗氧化剂：有人利用具有自由基清除作用的银杏叶提取物egb—761治疗老年痴呆患者，发现有明显的认知功能改善作用。维生素e 是重要的抗氧化剂，具有自由基代谢的神经保护作用，还可能通过抑制和清除脑内β-淀粉样蛋白沉积，产生延缓衰老的作用。其它自由基清除剂还有，退黑素、姜黄素、去铁敏、艾地苯醌、甲磺酸替拉扎特等。维生素c 具有清除自由基、抗氧化作用，能够稳定细胞膜。

　　7、毒蕈碱受体激动剂：高剂量服用毒蕈碱m1受体激动剂占诺美林，可明显改善老年痴呆患者的认知功能和动作行为能力。但由于该药在胃肠及心血管方面的严重副作用，许多患者不能继续治疗。为此，研究者正在寻求避免此类副作用的经皮给药方案。

（二）、药物的选择

治疗阿尔茨海默病可选择的主要药物有：(1) 改善胆碱能神经传递药物通过抑制乙酰胆碱酯酶的活性来增加突触间隙乙酰胆碱 的浓度。该类药是最早通过美国食品药品管理局（FDA)批准的用来治疗AD的药物，包括他 克林、多奈哌齐、利斯的明、加兰他敏。⑵盐酸美金刚该药是获FDA批准用于治疗中重度阿尔茨海默病的甲基天冬氨 酸拮抗剂，可能干扰谷氨酸能兴奋性毒性反应，或可能通过影响海马神经元的功能而提供改善 症状的作用。(3) 激素类研究发现雌激素能够降低老年妇女AD的发病率，但也有报道雌激素补充疗 法的随机、安慰剂对照临床试验显示没有益处。因此，不推荐使用激素补充疗法来治疗或预 防AD。(4) 抗氧化剂氧化自由基被认为参与AD脑细胞的死亡过程。抗氧化剂可能有治疗AD 的作用。常用药物有维生素E、褪黑素、银杏叶提取物。(5) 抗炎药物：目前的研究表明老年斑的形成有炎性反应参与，初步研究结论是非甾体 类抗炎药可延缓AD进展。这使消炎镇痛药物在临床上使用成为可能，但证据不足。(6) 抑制p淀粉样蛋白形成药p淀粉样蛋白在AD的发病机制中起着重要的作用。p分泌酶的抑制剂、他汀类药物、金属结合化合物、胰岛素降解酶的类似物、基因治疗等均处 于研究阶段。(7) 脑保护药物包括脑循环改善剂和钙离子抗剂、神经营养剂、促代谢物等。

药物较多，按其药理作用可分为神经递质的药物、脑血管扩张剂、促脑代谢药等类，各类之间的作用有互相有交叉。临床上应按各类老年性痴呆的原因和益智药的不同药理作用而选择药物，如脑血管性痴呆（VD）应首选脑血管扩张剂、改善脑循环和增加血氧含量的药，同时合用脑代谢赋活剂和降低血黏度药物。而对脑细胞萎缩的阿尔茨海默病（AD）病人，应首选胆碱能药物，同时合用脑血管扩张剂及神经肽类等药物。

（三）、常用药物的使用知识和信息。

（1）胆碱酯酶抑制剂：20世纪70年代以来，人们对与本症有关的神经递质，特别对AD脑内神经递质浓度、受体数量和神经递质合成酶的研究结果表明，各种原因的老年性痴呆均有胆碱神经元系统的特异性神经递质缺陷。胆碱能系统功能受损能引起记忆、学习能力的减退，如果提高脑内组织胆碱能介质的浓度，特别是乙酰胆碱的浓度，则能明显改善老年人的学习记忆能力。因此，胆碱能系统改变与本病的认知功能损害程度密切相关，即所谓的胆碱能假说。临床上用胆碱酯酶抑制剂来抑制乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的强度，从而提高脑内乙酰胆碱的浓度以治疗AD，因此胆碱酯酶抑制剂是AD治疗的首选药物。目前常用的药物有：

●　多奈哌齐（Donepezil） 商品名为安理申（Aricept），每日服一次即可，剂量为 5 毫克/日，4 周后增加到 10 毫克/日。有 50% 左右的轻、中度 AD 经治疗有效，可缓解认知功能的恶化，还能减轻痴呆病人的行为障碍，特别对激怒、敌对、妄想、行为紊乱、脱抑制等行为障碍有效。50% 病人服药后有“活化”作用，表现情绪活跃、语言增多、敏捷性增高等，但程度较轻。其不良反应较小，无肝脏毒性作用，不需ALT（SGPT）监测。常见不良反应有消化道反应（恶心、呕吐、食欲差等）、心血管反应（心动过缓，晕厥）、头痛、头晕、失眠等，多数不良反应与剂量有关。由于该药物有拟胆碱作用，对于有严重支气管哮喘、心脏传导组滞、心动过缓者应慎用。国内用本药开始治疗 65 例轻至中度阿尔茨海默病病人 12 周，结果为 12.31% 的病人症状明显改善， 52.31% 症状改善， 27.69% 症状无变化， 7.69% 症状恶化，有效率为 64.62% ，未见不良反应。

●　石杉碱甲（双益平，Huperzine A） 商品名为双益平、哈伯因。本药是我国首次开发研究的选择性作用于脑部的可逆性胆碱酯酶抑制剂药物，是从石杉科石杉属植物蛇足石杉（千层塔）中提取的一种生物碱。开始剂量为 0.05 毫克，一日 2～3 次，口服；可增加至 0.2 毫克，一日 2～3 次。不良反应有口干、嗜睡、心动过缓、胃肠道反应、视力模糊等。国内临床双盲对照实验证实，该药可提高人的指向记忆、联想学习、图象回忆、无意义图形再认及人像回忆，可改善痴呆和脑器质性病变引起的记忆功能减退。对早、中期阿尔茨海默病有效率达 70.42% 。

●　利斯的明（卡巴拉汀，Rivastigmine ,RSM） 商品名为艾斯能（Exelon）,开始剂量为 1.5 毫克，一日 2 次；两周后如耐受良好，可逐渐加量至 3 毫克，一日 2 次；如继续服用两周耐受良好，可加至 4.5 毫克，以至 6 毫克，一日 2 次。每日最高推荐剂量为 6 毫克，一日 2 次。如加药过程中出现不良反应，可将剂量减至病人能耐受的前一剂量水平。最常见的不良反应是胃肠道症状，如恶心、呕吐、腹泻，以及眩晕、头痛和心动过缓等，女性更多见。出现严重恶心、呕吐时，可考虑使用止吐药。对严重用药过量病人，可使用阿拖品治疗。

（2）谷氨酸受体拮抗剂：美金刚(memantine)是第一个用于治疗中、重度AD的NMDA受体拮抗剂。美金刚可抑制主要兴奋性神经传递递质谷氨酸的过度释放、减轻因谷氨酸过度释放、钙离子过多所致的神经元细胞中毒、损伤和死亡．从而改善痴呆患者的症状和功能问题，同时具有耐受性良好、用药安全的特点。

（3）脑血管扩张剂：这类药具有松弛小动脉血管壁平滑肌作用，促使血管舒张和增加脑的血流，提高脑皮质细胞的供血供氧。如氟桂利嗪（西比灵，Sibelium）, 5～10 毫克，每晚口服。目前最常用的为钙离子拮抗药，此类药还有消除神经细胞内钙超载，防止细胞死亡的作用，是目前公认的治疗脑血管病首选药物。如尼莫地平（Nimodipine），剂量为 120～180 毫克/日。不良反应轻微，偶见胃肠道不适、口干、一过性头晕和皮肤发红、发氧。有脑水肿及颅内压增高者慎用，孕妇或哺乳期妇女酌情应用，尽可能避免与其他钙离子拮抗剂或 β受体阻滞剂并用。

（4）脑代谢赋活药物：此类药物的作用较多而复杂，主要是扩张脑血管，增加脑皮质细胞对氧、葡萄糖、氨基酸和磷脂的利用，促进脑细胞的恢复，改善脑细胞功能，从而达到提高记忆力的目的。目前此类药物很多，常用的有双氢麦角碱（喜得镇）、尼麦角林（脑通）、口比拉西坦（脑复康）、茴拉西坦（三乐喜）、吡硫醇（脑复新）等。

（5）中药：本症形成的原因相当复杂，涉及人体各个器官和系统，需多环节的治疗。而无论单味或双味中药，其均含有多种成分，可作为本症的多系统、多环节、多方法的综合治疗，而且不良反应又小。在目前尚缺乏治疗本疾病有效方法时，应大力发掘中药治疗痴呆疾病的潜力。中医认为老年性痴呆的发病机制与年老脏腑衰老、心血渐耗、慎精亏虚，以致心肾失养、髓海空虚有关系，一般采用滋补肝肾、活血化瘀、化痰通络治则。目前有关治疗本疾病的中药复方药物有数十种，但临床上常用的有通心络、脑衰片、回精煎、心脑血康等。

（6）其他：

●　胞磷胆碱（胞二磷胆碱）　核苷衍生物，是一种辅酶。通过增加脑血流量使脑血氧分压上升，促使大脑苏醒。用于脑外伤和脑手术伴发的运动障碍、意识障碍和脑缺氧等。每日剂量为500毫克，放在5%葡萄糖溶液内静脉滴注，1～2 周为一个疗程。偶有一过性血压下降、恶心、头晕、倦怠、失眠等不良反映。脑内出血期不宜应用。不能在同一部位反复肌注，静注应缓慢。

●　银杏叶提取物（EGB761）　商品名较多，如百路达、脑恩、斯泰隆等，是银杏叶提取物。剂量 2～3 片，每日 2～3 次。其药理作用为：① 增加对脑缺氧的耐受性；② 抑制外伤和毒物所致脑水肿的发展；③ 降低视网膜水肿和损害；④ 抑制老年性胆碱能和肾上腺能受体的减少，增加海马区胆碱的重吸收；⑤ 改善脑循环，从而改善脑的记忆和学习能力；⑥ 抑制血小板激活因子，从而发挥神经保护作用。目前在临床上主要用于脑器质性疾病引起的认知障碍（如老年性痴呆）。不良反应极少，偶尔可有轻微胃部不适、头痛、皮肤过敏反应。

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