头孢菌素类抗生素药物及其中间体的表征结构和合成相关研究(二)

本论文在其他论文栏目，由论文格式网整理,转载请注明来源www.lwgsw.com,更多论文,请点论文格式范文查看头孢菌素类抗生素药物及其中间体的表征结构和合成相关研究

1.3各代头孢菌类的优缺点

每种头孢菌都有各自的抗菌特点。

第一代头孢菌素在抗菌性能上对β－溶血性球菌和其他链球菌等效果颇佳；但是对革兰阴性菌的β-内酰胺酶的抵抗力较弱，且对枸橼酸杆菌、沙雷杆菌、吲哚阳性变形杆菌、拟杆菌、粪链球菌（头孢硫脒除外）等微生物无效。

第二代头孢菌在对革兰阳性菌的抗菌效能上与第一代相仿，但在对其阴性菌的作用较强，其主要表现在抗酶性强，抗菌谱广上，第二代在第一代的基础上，对部分吲哚阳性变形杆菌、部分枸橼酸杆菌、部分肠秆菌属等微生物均有抗菌作用。但第二代在对沙雷杆菌、粪链球菌等微生物无效。

第三代头孢菌素对阳性革兰菌的抗菌效能较差，但对阴性革兰菌的抗菌效能在第二代的基础上更强，第三代在第二的基础上更进一步的扩大了抗菌谱，在对铜绿假单胞菌、沙雷杆菌、不动杆菌、消化球菌、以及部分脆弱拟杆菌都具有一定效果。但对于粪链球菌、难辨梭状芽胞杆菌等无效。

第四代头孢菌素不仅具有第三代的抗菌性能，在此基础上对葡萄球菌也有一定的抗菌作用，并且相较前三代根本性的解决了对肾的毒性效用问题。

第五代是近几年发现的新品种如头孢托罗，其在抗菌谱，活性，稳定性等诸多方面均优于前四代，且对导致严重感染的MASA以及厌氧均有很高的作用能效，除已上市的两种第五代头孢菌素外，CXA-101和CXA-201仍然处于临床试验剪短。

综上所述，第一代头孢菌素对革兰阳性菌包括耐青霉素G金葡菌较第二、第三代强；对各种β-内酰胺酶的稳定性远较第二、第三及第四代差；第二代头孢菌素对革兰阴性菌和多数肠杆菌属细菌同具相当活性；对各种β-内酰胺酶较稳定；对第三代耐药的雷极变形杆菌和普鲁威登菌均相当敏感；但对绿脓杆菌等无效；第三代头孢菌对革兰阴性菌和多数肠杆菌属细菌相交第二代更具活性，对粪链球菌、难辨梭状芽胞杆菌等无效；第四代对葡萄球菌具相当活性，在对革兰阳性菌的抗菌活性上优于第四代劣于第一代；第五代从诸多抗菌性能上均优于前四代，且对前四代不具有抗菌活性的MASA有较高抗菌活性。

1.4头孢菌素的研发现状与发展趋势

头孢菌类抗生素具有抗菌谱广、抗菌活性强、耐酸、耐碱、低至敏等特点。其杀菌机理是抑制细胞壁在合成过程中的粘肽转肽酶反应，从而导致细胞死亡。

目前，临床已应用的第三代头孢菌素在对革兰阳性菌的抗菌效能较差，且第四代第五代菌素虽然有所提高，但相较第一二代仍然有需提高，且均为注射用头孢菌素。随着第二、三代头孢菌素大量投入市场应用导致了新的耐药菌株的出现，例如甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(methicilin resistant Stephyltcoccus aureus,MRSA),它对许多抗生素产生了耐药性，使人类的生命安全受到了一定的威胁。因此近几年对头孢菌素的研究主要有以下两个方向:

一、提高对革兰阳性菌、绿脓杆菌等一些耐药菌的抗菌能效，并尝试寻找新型头孢菌素。

二、继续研发能效更强的口服头孢菌素。口服头孢菌素在价格、使用的便利程度、利于患者使用治疗等方面有着良好的效应。且在抗菌谱和抗菌活性上有一定优势，需要浓度也较高。因此口服类头孢菌素在全世界得到广泛的应用及重视。

1.5关于药物中间体

药物中间体一般都是高附加值精细化工的产品，也是企业为了追寻经济上的突破口的主要研究方向，其良好的经济效益、持久的市场生命力使整个药物生产商趋之若鹜。有专家认为，药物中间体不像药物一样受到诸多进口限制，是一个非常需要加大研发开发力度的领域，国内外市场对中间体的需求也逐年增长，因而对中间体的研究大有可为，但同时也要选择附加值高、市场紧缺的中间体。近年来药物中间体的合成研究生产已然成为国内医药化工获取高附加值和经济效益的一个主要手段。

二、部分第四代头孢菌素中间体结构及其合成

2.1 头孢咪唑钠及其中间体的合成

头孢咪唑钠呈白色或微黄，为粉末状，有特殊气味，微苦，易溶于水，不溶于乙醇、丙酮、乙醚。1987年在日本上市，主要用于治疗肺炎球菌、大肠杆菌等。合成路线如下图：

其中重要中间体C：5，10-二氧-5H，10H-二咪唑[1，5 -α：1’，5’ -α]吡嗪-1，6-二碳酰二氯的合成步骤如下：

2.2头孢匹罗及其中间体的合成

头孢匹罗抗的优点为菌谱较广，对葡萄球菌、部分耐青霉菌（肺炎球菌等）均有作用能效。对很多耐抗生素的病菌均有良好的作用效果。临床主要用于严重的呼吸道、尿道感染等。其合成路线如下：

其中重要中间体氨噻肟酸(C6H7N3O3S),呈白色或微黄结晶粉末，其合成方法之一如下：

此种方法以易得的乙酰乙酸乙酯为原料，采用一锅煮的方式，在统一容器内完成溴化、肟化、环化、醚化反应，合成氨噻肟酸乙酯，脱水得氨噻肟酸。

1.3头孢替安及其中间体的合成

头孢替安，1981年日本上市，呈白色或淡黄色结晶粉末，略臭，对革兰阴性菌有较强的作用能效。临床多用于尿路感染，外伤感染，呼吸道感染，也可用于败血症。其合成路线如下：

其中重要中间体A：1-[2-（N,N-二甲氨）乙基]-5-裗基-1H-四氮唑是先由制得的2-氯乙胺盐酸经取代，加成，酯化，最后用叠氮钠为1，3-偶极体通过一个类似1，3-偶极环加成反应制得。其合成路线如下：

三，第四代头孢的合成及相关研究

3.1第四代头孢结构及特点

第四代头孢菌素在其母核的C-3位应入了季铵盐基团，这种例子结构可以更快的穿透革兰阴性菌外膜，相较第三代其穿透速度快了5-7倍。第四代头孢菌素在对β-内酰胺酶有了更好的稳定性，AmpC是致使细菌产生耐药性的主要原因之一，而第四代头孢菌素对AmpC基因介导的β-内酰胺酶也有很好的稳定性，因此在格兰阴性菌对第三代头孢菌耐药时即可使用第四代头孢菌素。

3.2第四代头孢菌素的合成

第四代头孢菌素的合宠是对头孢母核的C-7位引入（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚胺基乙酰基侧链，在C-3位引入季铵基团。其合成方法就目前主要分两种：

一，对原料的4，7位进行保护后，在3位接季铵基团，然后脱保，再在C-7位连上氨基保护的（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚胺基乙酰基侧链，最后成盐。如下图：

二，对原料的4位保护后先在7位引入氨基保护的（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚胺基乙酰基侧链再在3位接上季铵基团，然后脱保成盐。如下图所示

3.3第四代头孢菌存在的问题

第四代头孢菌素存在较大的缺点是其目前为止均为注射型，在成本和治疗便捷程度上均有着很多不便因素。相较第三代在对革兰阳性菌的不足上得到了一定的进步，，但对于部分革兰阳性菌的作用能效上仍然比不上第一代头孢菌，且对部分耐药菌仍然无效或效果不理想。

3.4第四代头孢菌速合成路线设计

3.4.1设计思路

通过对头孢母核的C-3位修饰是获得第四代头孢菌素的主要方式，现有的第四代大多数通过对C-3位和7位进行修饰的产品。在针对母核C-3和7位氨基上的修饰上进行合成设计，使其能获得更强的抗菌活性及稳定性。因此本文设计了C-3位含季铵盐结构的头孢菌类化合物，根据7位侧链的不同设计了如下两类头孢菌类化合物：

其中间体结构如下图：

3.4.2所设计的头孢菌类化合物及其中间体的合成

3.4.2.1取代的2，3- 环戊烯并吡啶类化合物合成

两类取代的2，3- 环戊烯并吡啶类化合物的合成均以已二酸二甲酯为原料，经过环合、加成、脱羧，在RaneyNi催化下加氢环合反应及Pd/c催化下的脱氢反应等步骤。但在两类化合物的取代基的引入上有所不同。一是通过2-取代的丙烯腈引入取代基，二是在环合反应后直接在5元环上通过亲核取代反应引入取代基。

3.4.2.2所设计第一类的头孢菌类化合物的合成

由于该化物的7位侧链是苯乙酰基，因此使用GCLE为原料。合成采用先活化C-3位的方式，然后进行亲核取代反应引入侧链，最后在苯酚作用下进行脱羧。

3.4.2.3所设计的第二类头孢菌类化合物的合成

该方法以7-ACA为原料，先与AE活性酯作用，引入7位侧脸后利用三甲基碘硅烷对羧基及氨基进行保护，同时活化C-3位引入季铵盐基团。

三、第五代头孢菌素的简述及结构

4.1第五代头孢菌素

第五代头孢菌素具有抗拒谱广，活性强，对酶有较高的稳定性，且不容易引发菌类的耐药性，尤其对MRSA,VRSA等具有较好作用能效，临床多用于皮肤及软组织感染治疗。

目前第五代头孢菌素仅有个别品种在部分地区上市销售，药物补给途径存在一定局限性，但在国内，头孢菌素类抗生素的市场容量十分庞大，为第五代头孢菌素的研究与发现提供了空间和机会，再耐药菌耐药性日益渐强的今天，研发第五代头孢成为了解决这一问题的一大途径，也为药企带来了新的机遇与经济效益途径。

4.2头孢吡普

头孢吡普即头孢托罗，为近年发现的新型注射用头孢菌素类抗生素，水溶性弱。其C-3位吡咯酮甲叉基侧链对PBP2a具有非常强烈的作用能效，形成多位点结合稳定的复合物，因此对革兰阳性菌也有十分强的抗菌活性，头孢托罗是第一个对MRSA和VRSA都具有抗菌能效的头孢菌素类抗生素。在2011年的临床分离株的研究表明，其对革兰阴性菌的抗菌活性也均优于头孢洛林。其结构如下图：

4.3头孢洛林

头孢洛林是头孢唑兰的衍生物，由于起水溶性差，研究人员研发了其前药头孢洛林酯。头孢洛林酯经静脉注射后，在体内可以迅速转化为头孢洛林，半衰期约3h，头孢洛林与头孢洛林酯的作用机制同β-内酰胺类抗生素想通，能与PBP2a快速高效的结合从而形成抑制性酰基酶中间体。

头孢洛林是对革兰菌属均有良好抗菌活性的一类药物，与此同时对MASA,VRSA等耐药性强的菌类亦有良好的抗菌活性。其结构如下：

结语：头孢菌素类药物的需求每年都呈上升趋势，因此用于合成它的各种中间体的研究生产也随之而然的更加重要。本文主要根据第三、四代头孢菌素的特点及优缺点，设计了针对C-3位含有季铵盐结构的第四代头孢菌素类化合物的相关和合成研究。该一系列合成步骤所产生的的污染小，产率较高，产品后处理简单。其中以GCLE为原料，经过碘取代反应在用4,4’-联吡啶为亲核试剂的亲核取代反应，再经过脱羧处理后得到产品化合物，其总收率相较较高。

参考文献:

1.祝一锋，单尚,1-[2-（N,N-二甲氨）乙基]-5-裗基-1H-四氮唑的制备与表征[J].化学通报，2000，（8）:36-37.

2.祝一锋，石明孝.2-氯乙胺盐酸合成工艺研究[J].精细化工，1998，15（2）：48-50.

3.朱赛芬，严招蠢.氨噻肟酸生产技术与应用[J].化工生产与技术，2001，8（5）：39-41.

4.张小林，梁兵，全水清，等.氨噻肟酸及其衍生物合成新工艺的研究[J].南昌大学学报，2000，22（3）：93-96

首页上一页 1 2 下一页尾页 2/2/2


上一篇：微透析技术在骨科的应用	下一篇：铁皮石斛有效成分及药理作用对抗..

Tags：头孢抗生素药物及其中间体表征结构合成相关研究

【收藏】【返回顶部】