抗菌药物临床应用指导原则(五)

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注意事项
本药可引起皮肤色素沉着，剂量较大时尿液、汗液、泪液、乳汁等均可呈红色，内衣、床单可被染红。
抗真菌药
一、两性霉素B及其含脂复合制剂
（一）适应证
两性霉素B适用于下列真菌所致侵袭性真菌感染的治疗：隐球菌病、北美芽生菌病、播散性念珠菌病、球孢子菌病、组织胞浆菌病，由毛霉属、根霉属、犁头霉属、内孢霉属和蛙粪霉属等所致的毛霉病，由申克孢子丝菌引起的孢子丝菌病，曲霉所致的曲霉病、暗色真菌病等。本药尚可作为美洲利什曼原虫病的替代治疗药物。
两性霉素B含脂制剂包括两性霉素B脂质复合体（ABLC ，Abelcet®）、两性霉素B胆固醇复合体（ABCD ，Amphotec®，Amphocil®）和两性霉素B脂质体（L-AmB，AmBisome®），主要适用于不能耐受两性霉素B去氧胆酸盐，或经两性霉素B去氧胆酸盐治疗无效的患者。两性霉素B脂质体还可用于疑为真菌感染的粒细胞缺乏伴发热患者的经验治疗。
（二）注意事项
对本类药物过敏的患者禁用。
两性霉素B毒性大，不良反应多见，但本药又常是某些致命性深部真菌病唯一有肯定疗效的治疗药物，因此必须从其拯救生命的效益和可能发生的不良反应两方面权衡考虑是否选用本药。
两性霉素B所致肾功能损害常见，少数患者可发生肝毒性、低钾血症、血液系统毒性，因此用药期间应定期测定肾、肝功能、血电解质、周围血象、心电图等，以尽早发现异常，及时处理。出现肾功能损害时，应根据其损害程度减量给药或暂停治疗。原有严重肝病者不宜选用本类药物。
原有肾功能减退，或两性霉素B治疗过程中出现严重肾功能损害或其他不良反应，不能耐受两性霉素B（去氧胆酸盐）治疗者，可考虑选用两性霉素B含脂制剂。
本类药物需缓慢避光静脉滴注，常规制剂每次静脉滴注时间为4～6小时或更长；含脂制剂通常为2～4小时。给药前可给予解热镇痛药或抗组胺药或小剂量地塞米松静脉推注，以减少发热、寒战、头痛等全身反应。
如果治疗中断7天以上，需重新自小剂量(0.25 mg/kg)开始用药，逐渐递增剂量。
妊娠期患者须有明确指征时方可应用。
哺乳期患者用药期间应暂停哺乳。
二、氟胞嘧啶
适应证
适用于敏感新生隐球菌、念珠菌属所致全身性感染的治疗。本药单独应用时易引起真菌耐药，通常与两性霉素B联合应用。
（二）注意事项
本药禁用于严重肾功能不全及对本药过敏的患者。
下列情况应慎用本药：骨髓抑制、血液系统疾病或同时接受骨髓抑制药物，肝、肾功能损害。
老年及肾功能减退患者应根据肾功能减退程度调整剂量，并尽可能进行血药浓度监测。
用药期间应定期检查周围血象、尿常规及肝、肾功能。
定期进行血液透析和腹膜透析的患者，每次透析后应补给一次剂量。
妊娠期患者有明确应用指征时，应仔细权衡利弊后决定是否应用。哺乳期患者用药期间暂停哺乳。
不推荐儿童患者应用本药。
三、吡咯类抗真菌药
吡咯类抗真菌药包括咪唑类和三唑类。咪唑类药物常用者有酮康唑、咪康唑、克霉唑等，后两者主要为局部用药。三唑类中有氟康唑和伊曲康唑，主要用于治疗深部真菌病。
适应证
氟康唑适用于以下疾病的治疗。（1）念珠菌病：用于治疗口咽部和食道念珠菌感染；播散性念珠菌病，包括血流感染、腹膜炎、肺炎、尿路感染等；念珠菌阴道炎；（2）隐球菌病：用于脑膜以外的隐球菌病；隐球菌脑膜炎患者经两性霉素B联合氟胞嘧啶治疗病情好转后可选用本药作为维持治疗药物；（3）球孢子菌病；（4）芽生菌病、组织胞浆菌病。
酮康唑适用于念珠菌病、芽生菌病、球孢子菌病、组织胞浆菌病、暗色真菌病和副球孢子菌病，本药难以到达脑脊液中，故不用于上述真菌感染累及脑膜者。由于本药的肝毒性，近年来全身应用较前减少。
伊曲康唑注射剂适用于治疗芽生菌病、组织胞浆菌病，以及不能耐受两性霉素B或经两性霉素B治疗无效的曲霉病。口服剂适用于治疗芽生菌病、组织胞浆菌病以及不能耐受两性霉素B或两性霉素B治疗无效的曲霉病，亦可用于皮肤癣菌所致的足趾或/和手指甲癣。因胶囊剂口服吸收差，现较少用于深部真菌感染的治疗。本药口服液适用于粒细胞缺乏怀疑真菌感染患者的经验治疗和口咽部、食道念珠菌感染。伊曲康唑注射及口服后，尿液及脑脊液中均无原形药，故本药不宜用于尿路感染和中枢神经系统感染的治疗。
（二）注意事项
禁用于对本类药物及其赋形剂过敏的患者。
本类药物可致肝毒性，以酮康唑较为多见。多表现为一过性肝酶升高，偶可出现严重肝毒性，包括肝衰竭和死亡，因此在治疗过程中应严密观察临床征象及监测肝功能，一旦出现临床症状或肝功能持续异常，须立即停止治疗。肝病患者有明确应用指征时，应权衡利弊后决定是否用药。
本类药物禁止与西沙必利、阿司咪唑、特非那定和三唑仑合用，因可导致严重心律紊乱。
伊曲康唑不可用于充血性心力衰竭以及有充血性心力衰竭病史的患者。
伊曲康唑注射剂中的赋形剂主要经肾排泄，因此注射剂不可用于肾功能减退、肌酐清除率<30 ml/min的患者。
妊娠期患者确有应用指征时，应充分权衡利弊后决定是否应用。哺乳期患者用药期间应停止哺乳。
氟康唑和伊曲康唑不推荐用于6个月以下婴儿。儿童患者确有应用指征时，须充分权衡利弊后决定是否应用。
四、烯丙胺类抗真菌药特比萘芬
（一）适应证
甲真菌病。
皮损广泛的浅表皮肤真菌感染，如体股癣、手足癣。
头癣。
（二）注意事项
1．禁用于对本药及其赋形剂过敏的患者。
2．本药有肝毒性，在治疗过程中应定期检查肝功能，出现异常应及时停药。慢性或活动性肝病的患者不宜应用本药。
3．肾功能受损（肌酐清除率低于50 ml/min或血肌酐超过300 μmol/L）的患者应当服用正常剂量的一半。
4．妊娠期患者确有应用指征时，应在充分权衡利弊后慎重用药。哺乳期妇女在服药期间，应停止哺乳。
5．暂不推荐儿童患者使用本药。
6．利福平可促进血浆中本药的清除，甲腈咪呱可抑制血浆中本药的清除，合并用药时应注意调整剂量。
五、其他抗真菌药：灰黄霉素
（一）适应证主要用于治疗皮肤癣菌引起的各种浅部真菌病，包括头癣和手足癣等。目前主要用于治疗头癣，仍为首选药物，疗程3～4周。
（二）注意事项
本药常见的不良反应有消化系统反应，如恶心、呕吐、腹泻、肝酶异常等，一般停药后消失。还可出现口干，舌痛等。神经系统常见症状有头痛，发生率约10％。
少数患者可出现嗜睡、疲劳。极少数患者可出现神经炎、精神错乱、晕厥、眩晕、一过性视乳头水肿等。
周围血象可出现中性粒细胞减少、单核细胞增多。治疗开始时应每1～2周作周围血象检查，长期用药者应每2～4周检查一次。
约30％的患者服药后可发生皮疹，表现为荨麻疹、剥脱皮炎等，也可出现麻疹样损害及光敏反应。
偶可发生血尿和管型尿，可出现卟啉代谢异常。
动物实验有致癌和致畸作用。
巴比妥类药物可以降低灰黄霉素的吸收，导致血浆中药物水平偏低。灰黄霉素与双香豆素类合用时可抑制其抗凝作用；与镇静或抗组织胺药合用时，疗效降低。
第四部分各类细菌性感染的治疗原则及病原治疗

急性细菌性上呼吸道感染
急性上呼吸道感染是最常见的社区获得性感染，大多由鼻病毒、冠状病毒、流感病毒、副流感病毒、腺病毒等病毒所致，病程有自限性，不需使用抗菌药物，予以对症治疗即可痊愈。但少数患者可为细菌性感染或在病毒感染基础上继发细菌性感染，此时可予以抗菌治疗。
急性细菌性咽炎及扁桃体炎
患者扁桃体有渗出物、颈淋巴结肿大、发热伴周围血象白细胞及中性粒细胞升高有助于细菌性感染的临床诊断。如患者已出现猩红热样皮疹，或有扁桃体周围脓肿，则可诊断为细菌性感染。
急性细菌性咽炎及扁桃体炎的病原菌主要为A组β溶血性链球菌，少数为C组或G组β溶血性链球菌。
【治疗原则】
针对β溶血性链球菌感染选用抗菌药物。
给药前先留取咽拭培养，有条件者可做快速抗原检测试验(RADT)作为辅助病原诊断。
由于溶血性链球菌感染后可发生非化脓性并发症——风湿热和肾小球肾炎，因此抗菌治疗以清除病灶中细菌为目的，疗程需10天。
【病原治疗】
青霉素为首选，可选用青霉素G，也可肌注普鲁卡因青霉素或口服青霉素V，或口服阿莫西林，疗程均为10天。某些患者的依从性较差，预计难以完成10天疗程者，可予苄星青霉素单剂肌注。
青霉素过敏患者可口服红霉素等大环内酯类，疗程10天。
其他可选药有口服第一代或第二代头孢菌素，疗程10天，但不能用于有青霉素过敏性休克史的患者。此外，磺胺类药不易清除咽部细菌，A组溶血性链球菌对四环素类耐药者多见，这两类药物均不宜选用。
急性细菌性中耳炎
病毒性上呼吸道感染可合并轻度中耳炎表现，不需用抗生素，但如表现为急起的耳部疼痛、听力下降、发热、鼓膜进行性充血和膨隆，或已有鼓膜穿孔伴流液时，则需考虑急性细菌性中耳炎的临床诊断，可予以抗菌治疗。急性细菌性中耳炎的病原菌以肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌最为常见，三者约占病原菌的近80％；少数为A组溶血性链球菌、金葡菌等。
【治疗原则】
抗菌治疗应覆盖肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌。
疗程7～10天，以减少复发。
中耳有渗液时需采取标本做细菌培养及药敏试验。
【病原治疗】
初治宜口服阿莫西林。如当地流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌产β内酰胺酶菌株多见时，也可选用阿莫西林/克拉维酸口服。
其他可选药物有复方磺胺甲噁唑和第一代、第二代口服头孢菌素。
青霉素过敏患者除有青霉素过敏性休克史者外，确有用药指征时可慎用头孢菌素类。
急性细菌性鼻窦炎
急性细菌性鼻窦炎常继发于病毒性上呼吸道感染，以累及上颌窦者为多见。病原菌以肺炎链球菌和流感嗜血杆菌最为常见，两者约占病原菌的50％以上；卡他莫拉菌在成人和儿童中各约占病原菌的10％和20％；尚有少数为厌氧菌、金葡菌、化脓性链球菌及其他革兰阴性杆菌。
【治疗原则】
初始治疗宜选用能覆盖肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌的抗菌药物。在获知细菌培养及药敏试验结果后，必要时再加以调整。
局部用血管收缩药，以利于鼻窦内脓液引流。
疗程10～14天，以减少复发。
【病原治疗】
抗菌药物的选用与急性细菌性中耳炎相同。
急性细菌性下呼吸道感染
急性气管-支气管炎
本病以病毒感染多见，多数病例为自限性。
【治疗原则】
以对症治疗为主，不宜常规使用抗菌药物。
极少数病例可由肺炎支原体、百日咳博德特菌或肺炎衣原体引起，此时可给予抗菌药物治疗。
【病原治疗】
可能由肺炎支原体或百日咳博德特菌引起者，可采用红霉素等大环内酯类。
肺炎衣原体感染可用四环素或多西环素，或红霉素等大环内酯类。
慢性支气管炎急性发作
慢性支气管炎急性发作可由环境污染、存在变应原或吸烟等许多因素引起。
【治疗原则】
伴痰量增加、脓性痰和气急加重等提示可能存在细菌感染的患者，可应用抗菌药物。
应选用能覆盖流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、卡他莫拉菌、肺炎支原体、肺炎衣原体及肺炎克雷伯菌等革兰阴性杆菌的抗菌药物。
对疗效不佳的患者可根据痰液培养和药敏试验结果调整用药。
轻症患者给予口服药，病情较重者可用注射剂。
【病原治疗】
见表4.1。
表4.1 慢性支气管炎急性发作的病原治疗
病原宜选药物可选药物备注
流感嗜血杆菌  氨苄西林，阿莫西林，氨苄西林/舒巴坦，阿莫西林/克拉维酸  复方磺胺甲噁唑，第一、二代口服头孢菌素，氟喹诺酮类 10％～40％菌株产酶
肺炎链球菌
青霉素敏感
青霉素中介及耐药
青霉素
第三代头孢菌素
阿莫西林，氨苄西林
氟喹诺酮类
青霉素耐药率（中介及耐药）在10％～40％左右
卡他莫拉菌  复方磺胺甲噁唑，第一、二代口服头孢菌素  氟喹诺酮类，阿莫西林/克拉维酸，氨苄西林/舒巴坦约90％菌株产酶
肺炎支原体大环内酯类多西环素，氟喹诺酮类
肺炎衣原体大环内酯类多西环素，氟喹诺酮类
肺炎克雷伯菌等
肠杆菌科细菌  第二代或第三代头孢菌素氟喹诺酮类

支气管扩张合并感染
支气管扩张合并急性细菌感染时，常见病原菌为流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、厌氧菌等；在病程长、重症、合并有全身基础疾病的支气管扩张症患者中，肺炎克雷伯菌等肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌较多见。
【治疗原则】
支气管扩张症患者合并急性细菌感染时可予抗菌治疗，并保持呼吸道引流通畅。
【病原治疗】
见表4.2。
表4.2 支气管扩张合并感染的病原治疗
病原宜选药物可选药物
流感嗜血杆菌氨苄西林，阿莫西林/克拉维酸，氨苄西林/舒巴坦第一代或第二代头孢菌素
肺炎链球菌
青霉素敏感
青霉素中介及耐药
青霉素
第三代头孢菌素
阿莫西林，氨苄西林
氟喹诺酮类
厌氧菌阿莫西林/克拉维酸，氨苄西林／舒巴坦克林霉素，甲硝唑
肺炎克雷伯菌等
肠杆菌科细菌第三代头孢菌素氟喹诺酮类，第四代头孢菌素
铜绿假单胞菌氟喹诺酮类   哌拉西林±氨基糖苷类，抗铜绿假单胞菌头孢菌素±氨基糖苷类
注：表中“±”是指两种及两种以上药物可联合应用，或可不联合应用（以下表格同）。
社区获得性肺炎
【治疗原则】
尽早开始抗菌药物经验治疗（见表4.3）。应选用能覆盖肺炎链球菌、流感嗜血杆菌的药物，需要时加用对肺炎支原体、肺炎衣原体、军团菌属等细胞内病原体有效的药物；有肺部基础疾病患者的病原菌亦可为需氧革兰阴性杆菌、金葡菌等。
住院治疗患者入院后应立即采取痰标本，做涂片革兰染色检查及培养；体温高、全身症状严重者应同时送血培养。
轻症患者可口服用药；重症患者选用静脉给药，待临床表现显著改善并能口服时改用口服药。
【病原治疗】
1．经验治疗见表4.3。
2．明确病原体后，对经验治疗效果不满意者，可按药敏试验结果调整用药。见表4.4。
表4.3 社区获得性肺炎的经验治疗
相伴情况  病原  宜选药物  可选药物
不需住院，无基础疾病，青年  肺炎链球菌，肺炎支原体，嗜肺军团菌，流感嗜血杆菌  青霉素；氨苄（阿莫）西林±大环内酯类  第一代头孢菌素±大环内酯类
不需住院，有基础疾病，老年  同上；革兰阴性杆菌；金葡菌  第一代或第二代头孢菌素±大环内酯类  氨苄西林/舒巴坦或阿莫西林/克拉维酸±大环内酯类；氟喹诺酮类±大环内酯类
需住院  同上；革兰阴性杆菌，金葡菌  第二代或第三代头孢菌素±大环内酯类，氨苄西林/舒巴坦或阿莫西林/克拉维酸±大环内酯类  氟喹诺酮类±大环内酯类
重症患者  同上；革兰阴性杆菌，金葡菌  第三代头孢菌素±大环内酯类，氟喹诺酮类±大环内酯类  具有抗铜绿假单胞菌作用的广谱青霉素/ ß内酰胺酶抑制剂或头孢菌素类±大环内酯类

表4.4   社区获得性肺炎的病原治疗
病原  宜选药物  可选药物  备注
肺炎链球菌  青霉素，氨苄（阿莫）西林  第一代或第二代头孢菌素
流感嗜血杆菌  氨苄西林，阿莫西林，氨苄西林/舒巴坦，阿莫西林/克拉维酸  第一代或第二代头孢菌素，氟喹诺酮类   10％～40％的菌株产β内酰胺酶
肺炎支原体  红霉素等大环内酯类  氟喹诺酮类，多西环素
肺炎衣原体  红霉素等大环内酯类  氟喹诺酮类，多西环素
军团菌属  红霉素等大环内酯类  氟喹诺酮类
革兰阴性杆菌  第二代或第三代头孢菌素  氟喹诺酮类，ß内酰胺类/ß内酰胺酶抑制剂
金葡菌  苯唑西林,氯唑西林  第一代或第二代头孢菌素，克林霉素

医院获得性肺炎
常见的病原菌为肠杆菌科细菌、金葡菌，亦可为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、厌氧菌等。重症患者及机械通气、昏迷、激素应用等危险因素患者的病原菌可为铜绿假单胞菌、不动杆菌属及甲氧西林耐药金葡菌等。
【治疗原则】
应重视病原检查，给予抗菌治疗前先采取痰标本进行涂片革兰染色检查及培养，体温高、全身症状严重者同时送血培养。有阳性结果时做药敏试验。
尽早开始经验治疗。首先采用针对常见病原菌的抗菌药物。明确病原后，根据药敏试验结果调整用药。
疗程根据不同病原菌、病情严重程度、基础疾病等因素而定。宜采用注射剂，病情显著好转或稳定后并能口服时改用口服药。
【病原治疗】
见表4.5。
表4.5   医院获得性肺炎的病原治疗
病原宜选药物可选药物备注
金葡菌
甲氧西林敏感苯唑西林、氯唑西林  第一代或第二代头孢菌素，林可霉素，克林菌素  有青霉素类过敏性休克史者不宜用头孢菌素类
甲氧西林耐药万古霉素或去甲万古霉素  磷霉素，利福平，复方磺胺甲噁唑与万古霉素或去甲万古霉素联合，不宜单用
肠杆菌科细菌  第二代或第三代头孢菌素单用或联合氨基糖苷类  氟喹诺酮类，β内酰胺酶抑制剂复方，碳青霉烯类
铜绿假单胞菌  哌拉西林，头孢他啶，头孢哌酮、环丙沙星等氟喹诺酮类，联合氨基糖苷类  具有抗铜绿假单胞菌作用的β内酰胺酶抑制剂复方或碳青霉烯类+氨基糖苷类通常需联合用药
不动杆菌属  氨苄西林／舒巴坦，头孢哌酮/舒巴坦碳青霉烯类，氟喹诺酮类  重症患者可联合氨基糖苷类
真菌  氟康唑，两性霉素B 氟胞嘧啶（联合用药）
厌氧菌  克林霉素，氨苄西林/舒巴坦，阿莫西林/克拉维酸甲硝唑
肺脓肿
常见病原菌为肺炎链球菌、金葡菌、肠杆菌科细菌及厌氧菌（主要为口腔厌氧菌）等，下呼吸道分泌物、血液、胸腔积液培养（包括厌氧菌培养）以及药物敏感试验，对确定病原诊断、指导抗菌治疗有重要价值。
【治疗原则】
保持脓液引流通畅至关重要。
在病原菌未明确前应选用能覆盖上述细菌的抗需氧菌和抗厌氧菌药物。明确病原菌后，根据药敏试验结果结合临床情况调整用药。
抗菌药物总疗程6～10周，或直至临床症状完全消失，X线胸片显示脓腔及炎性病变完全消散，仅残留纤维条索状阴影为止。
【病原治疗】见表4.6。
表4.6 肺脓肿患者的病原治疗
病原宜选药物可选药物
厌氧菌  青霉素（大剂量），克林霉素，ß内酰胺类/ß内酰胺酶抑制剂  氨苄西林/舒巴坦，阿莫西林/克拉维酸，氨苄西林或阿莫西林+甲硝唑
金葡菌
甲氧西林敏感
甲氧西林耐药
苯唑西林，氯唑西林，阿莫西林
万古霉素或去甲万古霉素±磷霉素
头孢唑林，头孢呋辛，克林霉素
万古霉素或去甲万古霉素+利福平，万古霉素或去甲万古霉素+复方磺胺甲噁唑
肺炎链球菌
青霉素敏感
青霉素耐药
青霉素
头孢噻肟，头孢曲松
氨苄西林，阿莫西林
万古霉素或去甲万古霉素
溶血性链球菌青霉素G或青霉素V 氨苄（阿莫）西林，第一代头孢菌素，克林霉素
肠杆菌科细菌第二或第三代头孢菌素±氨基糖苷类氟喹诺酮类，ß内酰胺类／ß内酰胺酶抑制剂
脓胸
脓胸大多由多种细菌所引起。常见的病原菌在婴幼儿（<5岁）多为金葡菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌；在>5岁、发生于急性肺炎后者，多为肺炎链球菌、A组溶血性链球菌，金葡菌、流感嗜血杆菌；在亚急性和慢性患者，多为厌氧链球菌、拟杆菌属、肠杆菌科细菌。
【治疗原则】
首先取脓液做涂片及培养，并结合临床经验用药。
按照治疗效果、细菌培养和药敏试验结果调整用药。
急性期宜注射用药，必要时也可胸腔内注射（限用于包裹性厚壁脓肿）。
积极引流，排除脓液，促进肺复张。
给药剂量要足够充分，疗程宜长。通常应于体温正常后2周以上，患者周围血白细胞恢复正常，X线胸片显示胸液吸收，方可考虑停药，以防止脓胸复发。总疗程3～6周。
慢性脓胸患者应采取外科处理。
【病原治疗】
见表4.7。

表4.7 脓胸的病原治疗
病原  宜选药物  可选药物
厌氧菌  青霉素（大剂量），克林霉素，ß内酰胺类/ß内酰胺酶抑制剂  氨苄西林或阿莫西林+甲硝唑
金葡菌

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