促进绿色药物及其中间体有机合成的研发(三)

本论文在制药工程论文栏目，由论文格式网整理,转载请注明来源www.lwgsw.com,更多论文,请点论文格式范文查看促进绿色药物及其中间体有机合成的研发环境因子[【1】有机化学/高占先主编，-2版，【M】—北京；高等教育出版社，2007.8（2013.12重印ISBN978-7-04-021933-3]

环境因子和环境商都是由荷兰有机化学家ｓｈｅｌｄｏｎ提出来的。Ｅ—因子是以化工产品生产过程中产生的废物量的多少来衡量合成反应对环境造成的影响。

Ｅ－因子＝废弃物的质量（ｋｇ）／预期产物的质量（ｋｇ）

　这里的废弃物是指预期产物之外的所有副产物，包括反应后处理过程产生的无机盐等。显然，要减少废弃物使Ｅ—因子较小，其有效途径之一就是改变经典有机合成中以中和反应进行后处理的常规方法。

绿色化学对废物以及环境因子的的定义说明：

“一、对于每一种化工产品而言，目标产物以外的任何物质都是废物。

二、环境因子越大，则过程产生的废物越多，造成资源浪费和环境污染也越大。

三、对于原子利用率为100%的原子经济性反应，E因子为零。

绿色化学是在化学品设计、制造和使用过程中，利用一系列的原则来减少，甚至消除有害物质的使用或在过程中的生成。环境不友好的废物是化学品生产努力减少却始终无法摆脱的问题之一。如何减少合成步骤，提高反应的原子经济性,开发无盐生产工艺是目前化学化工界面临的重要任务之一。”（参考【16】）[【16】网络途径：网址：网址：http://wapbaike.baidu.com,百度百科，环境因子]

1.2.3 环境商（ＥＱ）【15】[【15】崔得良，郝霄鹏，于晓强，等．利用纳米晶的催化性质合成二联苯．中国科学，2001，（5）：451～455

【15】何小文，绿色有机合成的途径与方法，安徽科技，2004年第八期

【15】ＳｈｅｌｄｏｎＲＡ，Ｃｈｅｍ．Ｉｎｄ．，1992，（23）：903～906

【15】ＷｅｎｄｅｒＰＡ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，1996，96（1）：1～2

【15】ＲｉｄｅｏｕｔＤＣ，ＢｒｅｓｌｏｗＲ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，1980，102（26）：7816～7817]

环境商（ＥＱ）是以化工产品生产过程中产生的废物量的多少、物理、化学性质及其在环境中的毒性行为等综合评价指标来衡量合成反应对环境造成的影响。

　ＥＱ＝Ｅ×Ｑ

　式中Ｅ为Ｅ—因子，Ｑ为根据废物在环境中的行为所给出的对环境不友好度。ＥＱ值的相对大小可以作为化学合成和化工生产中选择合成路线、生产过程和生产工艺的重要因素。

绿色合成研究的方向是清洁合成、提高反应的原子利用率、取代化学计量反应试剂（如在催化氧化过程中只以空气中的氧气作为氧源）、新的溶剂和反应介质、危险性试剂替代品（如使用固态酸以取代传统的腐蚀性酸）、充分的反应过程、新型的分离技术、改变反应原料、新的安全化学品和材料、减少和最小化反应废弃物的产生等。

第二章实现绿色有机合成的途径

当前众多的疾病治疗，一般认为仅1/3的疾病可以通过药物得到满意的治疗。常见病如肿瘤、心（脑）血管病、中枢神经系统病、病毒、严重感染和寄生虫病、以及用于计划生育的避孕药物等，需进一步进行研发，以期得到高效、低毒的药物。药物的研发是一项综合性很强的探索性工作，极具创造性、挑战性。其研究涉及的内容很多，需要多学科相互配合，需要综合应用合成化学、药毒学、药动学、生物化学、临床医学等方面的知识。

有机合成 ,从原料到产品 ,要使之绿色化 ,涉及到诸多方面。首先看是否有更加绿色的原料 ,能否设计更绿色的新产品来代替原来的产品。随后看反应设计流程是否合理 ,是否有更加绿色的流程。从反应速度和效率看 ,还涉及到催化剂、溶剂、反应方法、反应手段等多方面的绿色化。随着生命科学与材料科学的发展 ,特别是进入基因组时代 ,需要有机合成快速提供各种具有生理或材料功能的有机分子，而新结构类型分子的获取往往取决于新的合成方法 ,后者又往往取决于新的理论和概念。因此，21 世纪有机合成要向绿色合成的方向发展 ,也需要从概念、方法、结构与功能方面冲破传统的束缚 ,进行全面的发展与创新。

药物研发过程涉及很多学科，其关系示意图如下（药物研发过程示意图）：

药物研发，化合物是提供研究的基础，尽快找到化合药物的候选药，找到靶标、找到新的设计手段、新的合成与筛选方法，加快活性化合物的发现是现实社会必须。实现绿色化学合成的形成、绿色产业化，已成为化学发展的一个方向。催化剂、绿色溶剂、合成手段、合成方法、计算机辅助绿色合成等成为实现绿

色合成的有效途径。（参见【2】[【2】制药工艺开发：目前的化学与工程挑战/（英）布莱克尔（Blacker,A,J,）,(英)威廉（Williams,T.W.）著；朱维平译，【M】-上海：华东理工大学出版社，2016.1，ISBN978-7-5628-4438—9

【17】黄培强 ,高景星. 化学进展【J】. 1998 ,10 (3) :265 -272

【1】有机化学/高占先主编，-2版，【M】—北京；高等教育出版社，2007.8（2013.12重印）ISBN978-7-04-021933-3

【18】Schmid R. Chimia. [J ]. 1996 ,50 :110 – 11]）（参见【17】）

实现绿色药物及其中间体合成的研发，投资大，周期长。在有机合成的基础上，通过绿色化学原理，绿色有机合成；选择绿色合成原料或反应起始物（可再生物质、低危害物质、对环境有害物质）；选择使用无毒无害的溶剂和助剂与无溶剂反应（超临界流体、水、离子液体、碳酸二甲酯、无溶剂反应）；原子经济性反应（加成反应、细听交互置换反应、烯烃羰基合成反应、烯烃为烷基化试剂的反应、过氧化氢为氧化剂的反应、）；合理选择合成反应技术（光化学反应技术、微波化学反应技术、超声波化学反应技术、使用高效无毒催化剂催化技术、两相催化技术、相转移催化技术、生物催化和生物过程技术）来实现。（参见【1】），绿色有机合成重要的不是合成什么 ,而是怎么合成的问题。

2.1 第一节实现绿色合成的有效手段

2.1.1 催化剂

选择高效、高选择性催化剂实现高效的化学反应，减少地副产物 ,实现“零排放”,继而达到“原子经济性的反应”。显然相对化学当量的反应 ,高选择性、高效的催化反应更符合绿色合成的基本要求。应用高效、高选择性催化剂方法还可以实现常规方法不能进行的反应 ,从而大大缩短合成步骤。Hoffmann2La Roche 公司开发的抗帕金森药物Lazabemide提供了一个显示催化羰基化反应威力的极好例子。第一步合成路线采用传统的多步骤合成从 22甲基252乙基吡啶出发 ,历经 8 步合成 ,产率只有 8 % ;而用钯催化羰基化反应 ,从 2 ,52二氯吡啶出发 ,仅用一步就合成了 Laz2abemide ,其原子利用率达 100 % ,且可达 3000t 的生产规模（参见【18】）。

生物催化剂是另一类高效催化剂 ,它包括酶、微生物、抗体酶等。具有高效、高选择性和清洁反应的特点 ;反应产物单纯、易于分离纯化 ;可避免使用贵金属和有机溶剂 ;能源消耗低 ;可以合成一些用常规化学方法难以合成的化合物。例如 ,施贵宝公司在研究治疗高血压新药Omapatrilat的制备过程中利用一种新的 L2赖氨酸的ε2氨基转化酶。这个酶可以通过基因工程的方式大量生产 ,能够将二肽中的氨基亚甲基高效率地氧化为醛基 ,从而可以廉价的方式得到中间体 ,后者经简单地转化就可以得到Omapatrilat（参见【19】）。[【19】 (a) Patel R N ,Banerjee A ,Nanduri V B , et al. EnzymeMicrob. Technol. [J ]. 2000 ,27 :376 - 385 ;]

选择高手性催化剂是手性合成的一大利器。许多医药及具有生理活性的物

质都具有手性。如果生成外消旋的混合物 ,则有一半的产物没有被利用,且增加后续分离的困难。如何研制高手性选择催化剂是手性合成的一大难题。瑞典的 B¨ackvall教授，将金属有机化学与生物催化相结合，以钌催化剂和酶对仲醇的动态动力学拆分进行了研究。在金属催化剂的作用下 ,仲醇的对映体能相应转化 ,使产率可以超过 80 %。（参见【20】）[【20】Persson B A ,Larsson A L E ,Ray M L , et al. Journal ofAm. Chem. Soc. [J ]. 1999 ,121 :1645 - 1649.

【21】Clark J H ,Rhodes C N. Clean Synthesis Using Porous In2organic Solid Catalysts and Supported Reagents[ C]. RoyalSociety of Chemistry.Cambridge ,2000.]

我们在使用催化剂时 ,要注意催化剂的环境友好性。许多有机反应用的酸、碱催化剂 ,如在Friedel - Crafts 酰化反应中 ,需用等摩尔量易水解的无水三氯化铝催化剂 ,依此法生产 1 吨酰化物将带来 3 吨对环境有害的酸性富铝的废弃物及蒸汽 ,为克服其带来的环境危害 ,开发了无毒的 Evi2rocats 4 系列。其中用异相催化剂Evirocat EPZG取代传统 AlCl3 ,催化剂用量减为原来的 1/ 10 ,废弃物HCl的排放量减少了 3/ 4 ,而产率达到 70 % ,且只产生极少量的零位产物。（参见【21】）

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