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促进绿色药物及其中间体有机合成的研发(四)
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2.1.2 绿色溶剂
在有机合成中,经常用到各种溶剂和助剂,以促进化学反应,增强分离效果。但这些都不是构成目标分子的物质,不能结合到最终产物中,以作为废弃物进入环境对人体环境造成危害。因此绿色合成尽量不使用溶剂和助剂。绿色溶剂选择超临界流体、水、离子液体、碳酸二甲酯、无溶剂反应为素材的手段,实现绿色化目的。如:
2.1.2.1超临界二氧化碳是无色无味五毒的化学惰性大的气体。超临界二氧化碳是一种廉价的、环境友好的溶剂,是绿色有机合成常用的有效溶剂,替代某些卤代烃、芳香烃用作各种反应类型。如:用作自由基反应的溶剂。甲苯与溴在光引发下于400C反应,用scCO2作溶剂,仅在5min内生成笨溴甲烷(选择性>70%)和对溴甲苯,NBS作溴化剂,生成笨溴甲烷的选择性为100%。(见图)
超临界(Sc) 流体可同时通过调节压力与温度来连续调节其物理性质。其中Sc CO2 流体以其临界压力和温度适中、来源广泛、价廉无毒等诸多优点而得到广泛应用。最近,李国平在采用锌粉和水作还原剂在Sc CO2 介质中实现了对甲基苯甲醛还原反应 ,高选择率高转化率地获得甲基苯甲醇。当体系中没有 CO2 时 ,没有对甲基苯甲醇生成 ;当鼓泡引入 CO2 在相同的温度下转化率为 18 % ;当CO2 中的温度与压力超过临界点后 ,其转化率最高达 100 %。(参见【22】)[【22】李国平 ,江涣峰 ,李金恒. 有机化学 [J ]. 2002 ,22(6) :433 - 435.
【23】Trost B M ,Duman J ,Villa M. Journal of Am. Chem. Soc.【J】1992 ,114 :9836 - 9841.
【24】RikkenG L J A ,Raupacch E. Nature.【J】. 2000 ,405 :932 - 937.]
2.1.3 合成手段和方法
新型的有机合成方法是通往绿色合成的途径 ,近年声、光、电、磁在有机合成中广泛应用 ,对缩短反应时间、提高反应产率 ,减少能耗与污染方面起到意想不到的效果。光化学反应是有机化学的一个重要分支。应用光化学反应合成有机分子甚至分子键的准确切割也有报道(参见【23】)。最近 ,法国化学工作者发现非偏振光可以使光化学反应非对映选择性地进行 ,并认为它是自然界中生物分子的手征性源泉。【24】Charette等发现在下面 A 的碳 - 碘键与二乙基锌交换反应中 ,在没有光照的情况下 ,48h 后生成相应的锌试剂 B 的产率< 10 % ,而当用 GE 日光灯(275W) 作为光源进行光照时 ,发现反应在 3h内即以 90 %的产率生成 B(参见【25】[【25】Charette A B ,Beauchemin A ,Marcoux J F. Journal ofAm.Chem. Soc. 【J】.1998 ,120 :5114 - 5120.
【26】Loupy A ,Petit A ,Hamelin J , et al. Synthesis【J】. 1998 :1213 - 1219.
【27】樊兴尹 ,尤进茂 ,谭干祖 ,等. 化学进展【J】. 1998 ,10(3) :285 - 295.
【28】Bremberg U ,Larhedm , Moberg C , Hallberg A , et al.Journal of Org. Chem. 【J】.1999 ,64 :1082 - 1088.
【29】Cintas P ,Luche J L. Green Chem.【J】1999 ,1 :115 -121.
【30】Special Edition of the Journal Ultrasonics Covering theRSCSonochenistry Symposium 【C】. Warwick : 1986 ,Ul2trasonics ,1987 ,25(January issue)
【31】 Durant A ,Delplancke J L ,Libert V. Eur. J . Org. Chem【J】. 1999 : 2845 - 2853.]。微波在有机合成中的应用,也已引起人们广泛的兴趣(参见【26】【27】)。1 ,32二苯基烯丙基醋酸酯 C 在π2烯丙基钯作为催化剂的情况下与丙二酸酯在手性配体存在下 ,经微波促进反应 ,可以 77 %e. e. ~87 %e. e. 给出亲核取代产物(参见【28】)。超声波应用到有机合成并被认为是一种绿色化学方法(参见【29】)。 1986 年第一次有关超声化学的国际研讨会(参见【30】)的召开 ,超声在化学中的应用开始真正成为人们感兴趣的研究领域。如多相有机反应中 ,有机物直接和金属反应 ,要求金属有较高的活性。在Reformatzky反应中 ,锌粉的活性影响反应的收率。超声和电化学结合可以从水溶液中得到高活性的锌 ,是一个典型的绿色化学合成(参见【31】)。有机电合成在绿色合成中也有了广泛应用。电化学过程是洁净技术的重要组成部分。由于一般无需使用危险或有毒试剂通常在常温常压下进行 ,在洁净合成中具有独特魅力。有机合成中一类非常重要的碳 - 碳键形成反应是自由基反应 ,而实现自由基环化的常规方法之一是使用过量的三丁基锡烷。这样的过程 ,不但原子的使用效率很低 ,而且使用和产生有毒的难以除去的锡试剂。这两方面的问题用维生素 B12为催化剂的电催化反应(参加【32】)[【32】 Hutchinson J H , Pattenden G, Plyers P L. TetrahedronLett.【J】. 1987 ,28 :1313 - 1316.],可产生自由基类中间体 ,从而实现了在温和中性条件下的自由基环化。
2.1.4洁净反应介质
选择与环境友好的“洁净”反应介质是绿色合成的另一种重要途径。在传统的有机反应中 ,有机溶剂是最常用的反应介质 ,这主要是因为它们能很好地溶解有机化合物。但有机溶剂的毒性和难以回收 ,又使之成为对环境有害的因素。因此在无溶剂存在下进行的有机固体反应以及使用水、超临界流体、离子液体等作为反应介质的反应 ,将成为发展洁净合成的重要途径。
(1)固态反应
是在无溶剂作用的新颖化学环境下进行的反应 ,有时可比溶液反应更为有效和达到更好的选择性。固态化学反应的研究吸引了无机、有机、材料及理论化学等多学科的关注 ,某些固态反应己获得工业应用。无溶剂有机合成,涵盖了所有的有机化学分支。涉及到有机合成的氧化反应、还原反应、重排反应、消除反应、水解反应等等。从化学键形成考虑,无溶剂有机合成反应,涉及碳碳键生成、碳氮键生成、碳氧键生成、碳硫键生成、碳磷键生成、碳卤键生成以及氮氮键生成等反应。从反映形态考虑,无溶剂的有机合成反应涉及固-固之间、气-固之间、液-固之间、液-液之间的反应。与在溶剂中反应相比,在无溶剂条件下,较高的反应物溶度,更有利于反应动力学。无溶剂反应操作简单,节省能量,放置了废弃物的生成及有毒有害物的使用。下式的无溶剂反应既可通过研磨在机械力作用下完成 ,(见图)也可在超声波
或微波促进下完成(参加【33】)。[【33】Xu Q ,Chao B ,Wang Y,Dittmer D C. Tetrahedron[J ].1997 ,53 :12131 - 12139. ]
无溶剂的液态反应可以在熔融状态或常态下进行。最近报道了 (S)2脯氨酸诱导的 1 ,32环己二酮的非对称化 ,即Hajos- Patrish环化反应 ,也可以在无溶剂存在下进行。反应得到重要的手性砌块———Wieland - Mieseher酮。(参见【34】)[【34】Ulllmanns Encyclopedia of Industrial Chemistry [ M ].5thed Vol. A22 ,weinheim :VCH ,1993 :4.]
(2)以水为溶剂的反应
由于大多数有机化合物在水中的溶解性差 ,而且许多试剂在水中会分解 ,因此一般避免用水作为反应介质。然而水作为反应溶剂又有其无可比拟的优越性 ,因为水是地球上自然丰度最高的“溶剂”,非常价廉 ,又无毒。此外 ,水溶剂特性对一些重要有机转化是十分有益的 ,有时可提高反应速率和选择性。1980 年 Breslow发现水可作为有益的溶剂:环戊二烯与甲基乙烯酮的环加成反应 ,在水中较之以异辛烷为溶剂反应快 700 倍。(参见【35】)[【35】 Otto S ,Engberts J B F N. Pure Appl. Chem. [J ]. 2000 ,72 :1365 - 1372.] Fujimoto 等发现在 Et3B 及微量 O2 引发的下述底物的自由基环化中 ,若以己烷或苯作溶剂 ,发现没有产生相应的产物 ,但当反应在水相进行时产率即可达 67 %~78 %。(参见【36】)[【36】Yorimtsu H ,Nakamura Shinokubo H , et al. Am. Chem.Soc. [J ]. 2000 ,122 :11041 - 11046.]
(3) 以超临界流体为溶剂
超临界(Sc) 流体被认为是相对于有机溶剂的一类绿色溶剂 ,可同时通过调节压力与温度来连续调节其物理性质。其中Sc CO2 流体以其临界压力和温度适中、来源广泛、价廉无毒等诸多优点而得到广泛应用。最近李国平在采用锌粉和水作还原剂在Sc CO2 介质中实现了对甲基苯甲醛还原反应 ,高选择率高转化率地获得甲基苯甲醇(参见【37】)。[【37】李国平 ,江涣峰 ,李金恒. 有机化学【J】. 2002 ,22(6) :433 - 435.]当体系中没有 CO2 时 ,没有对甲基苯甲醇生成 ;当鼓泡引入 CO2 在相同的温度下转化率为 18 % ;当CO2 中的温度与压力超过临界点后 ,其转化率最高达 100 %。
(4) 以离子液体为溶剂
离子液体是一类独特的反应介质 ,可用于过渡金属催化的反应 ,利用其不挥发的优点 ,可方便地进行产物的蒸馏分离。此外 ,它们具有物理性质可调节的特点,利用这些特点可在许多场合减少溶剂用量和催化剂 ,因而被认为是一类绿色溶剂。杜邦公司开发了在离子液体[BMIM]BF4 和异丙醇两相体系中进行不对称催化氢化合成萘普生的方法(参见【38】),[【38】Wasserscheid P , Keim W. Angew. Chem. Int. Ed. Engl.[J ]. 2000 ,39 :3773 - 3779.]产物的对映体过量可达到 80 % ,催化剂在倾析后可循环使用 ,其活性和对映选择性均不低。我国化学家顾彦龙等[26 ]用四氟硼酸 12乙基232甲基咪唑离子液体[ ( EMIN) BF4 ]为溶剂和催化剂 ,在三水合乙酸钠/ 离子液体体系中高效地实现了氯苄和乙酸钠反应生成乙酸苄酯香料 ,其产物纯度超过 99 %。在 60 ℃下反应 , ( EMIN) BF4 可与液态乙酸钠混溶成单相 ,催化反应完全后冷却体系温度至室温(25 ℃以下) ,生成的NaCl则凝固到反应器底部 ,而产物乙酸苄酯不溶于离子液体。通过倾析很容易实现产物的分离和催化剂的回收(参见【39】)[【39】顾彦龙 ,杨宏洲 ,邓有全. 化学学报 [J ]. 2002 ,60(9) :1571 - 1574.]
(5) 以氟碳相为溶剂
由于含氟或全氟的流体如全氟烷烃、全氟烷基醚、全氟烷基胺等氟相溶剂具有良好的化学稳定性、热稳定性、极性小、密度大以及水活性差和有机溶剂相溶性差等特点 ,近年来发展了氟两相体系反应和可重复使用的三氟磺酸稀土路易斯酸催化剂以及含氟的离子液体反应 ,为合成有机化学品提供清洁技术 ,在反应过程中随着反应温度的变化氟相成为均相 ,而反应结束时随着反应温度的变化氟碳相又成为非均相的反应体系。从而使催化剂和反应产物分别存在于氟相和有机层中 ,达到反应产物易于分离和催化剂的回收利用 ,如在以下反应
中氟碳相催化剂溶液几乎不损失 ,可多次循环使用。(参见【40】)[【40】Klement I ,Lutjens H ,Knochel P. Angew. Chem. Int. Ed.Engl. [J ]. 1997 ,36 :1454 - 1560.]
2.1.5 高效合成方法
简化反应步骤 ,减少污染排废 ,开发新的合成工艺也不失为一种途径。对于那些从传统的观念看 ,设计和效益都合理的工艺路线 ,也要从绿色化学的原理给以重新审视。设计高效多步合成反应 ,使反应高质有序、高效地进行 ,像一瓶多步串联反应、多反应中心多向反应、一瓶多组分反应等(参见【41】)[【41】杜灿屏 ,刘鲁生 ,张恒. 21 世纪有机化学发展战略【M】. 北京 :化学工业出版社 ,2002 :61.
【42】Negishi E , Copert C , Ma S , et al. Chem. Rew. 【J】.1996 ,96 :365 - 373.
【43】 Officer D L ,Burrell A K,Reid D C W. Chem. Commun.[J ]. 1996 :1617 - 1621.
【44】朱清时. 化学进展[J ]. 2000 ,12 (4) :412 - 414.
【45】王恩举. 大学化学[J ]. 2002 ,17 (4) :24 - 29.]无需分离中间体 ,不产生相应的废弃物 ,可免去各步后处理和分离带来的消耗和污染 ,无疑是洁净技术的重要组成部分。如金属催化的串级反应(参见【42】)。
2.1.6 其他途径
近年来提出的合成与分子构件概念应用于合成化学领域,极大地丰富了绿色合成的思路 ,利用分子组装可以高效率地合成目标分子。通过这种分子构件策略 ,Officer 等(参见【43】)建立了取代各异的叶啉星形多聚体的快捷合成方法。计算机辅助绿色化学设计与模拟应用到绿色合成无疑是一种有效手段。(参见【44】【45】在化学化工领域 ,计算机广泛用于构成分析、结构剖析、反应性预测、故障诊断及控制等许多方面。将计算机应用到寻找符合绿色化学原则的最佳反应路线、化工过程最优化、产品设计等方面无疑会推动绿色合成的更快发展。反应原料的绿色化和发展可替代绿色产品亦是绿色合成应注意的两个方面。迄今为止 ,在化工生产中仍使用光气、氢氰酸等剧毒物质为原料。目前 ,这些剧毒原料替代品的开发研究已取得进展。Monsamto公司的无毒无害的二乙醇胺为原料出发生产氨基二乙酸钠的工艺 ,改变了过去的氨、甲醛、氢氰酸为原料的二步合成法(参见【46】)。[【46】闵恩泽 ,傅军. 化学通报[J ]. 1999 ,(1) :10 - 15.
【47】梁文平. 化学进展[J ]. 2000 ,12 (1) :118 - 120.]绿色产品如美国杜邦公司开发的 1 ,1 ,2 ,22四氟乙烷为绿色制冷剂。在农药方面 ,最近 Dow Agroscience LLC由于发展高效低毒的杀虫剂而被授予 1999 年美国总统绿色化学挑战类的设计安全化学品奖(参见【47】)
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