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对比剂致急性肾损伤研究进展(二)
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发病机制
近年来寻找更加敏感、可靠的生物标志物取代sCr,以早期诊断CI-AKI的探索取得了显著成效,胱抑素C(CysC)、肾损伤分子1(KIM-1)、中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白(NGAL)、白介素18(IL-18)、肝型脂肪酸结合蛋白(L-FABP)等均被证明是能够应用于临床早期诊断CI-AKI的生物标志物,其推广使用尚待时日。近日,心血管病领域权威杂志JAHA上针对这一问题发表了一篇研究文章。
研究人员前瞻性地招募了1071例接受冠状动脉造影或介入治疗的连续就诊患者。研究者在研究之初和接触造影剂后24小时、48小时分别检测了研究对象的sCyC和sCr水平。通过sCr水平来确定的CI-AKI(CI-AKIscr)被定义为sCr水平大于0.3 mg/dL或者sCr水平比基线水平增加50%。
在研究对象接触造影剂后12个月,研究人员对主要不良事件进行评估,研究人员发现有25例(2.3%)研究对象发生CI-AKIscr。研究者对1063例参与者进行了为期12个月的随访;61例(5.7%)参与者发生了主要不良事件。通过ROC曲线分析,研究者发现sCyC大于15%是检测CI-AKIscr的最佳截断值,其中187例(17.4%)参与者出现了这样的变化。为了评价将sCyC和sCr联合来作为CI-AKI的诊断标准,研究人员将患者分为3组:无CI-AKI组、单一标志物诊断的CI-AKI组和sCyC和sCr联合标志物诊断的CI-AKI组。多因素Logistic回归分析显示,在上述三组中对严重不良反应事件的预测能力以逐步的方式增加(以无CI-AKI组为参照,单一标志物诊断的CI-AKI组比值比为2.25,95%可信区间为1.24-4.10,P<0.01;sCyC和sCr联合标志物诊断的CI-AKI组比值比为10.00,95%可信区间为3.13-31.91,P<0.001)。
由此可见,将sCyC和sCr联合来诊断CI-AKI会有利于接触造影剂患者的危险分层和预后判断。
CI-AKI早期往往没有临床症状,sCr升高可以在使用对比剂后24~48小时出现,3~5天达到高峰,一般14天内恢复正常或达基础水平。虽然多数患者表现为一过性肾脏损害,但部分患者可能病情严重,需要透析治疗,甚而危及生命。发生CI-AKI的患者住院死亡率和一年死亡率均大大增加,其中需要透析治疗的患者两年生存率仅为19%。CI-AKI临床上多表现为非少尿型AKI,可以有尿检异常,尿中出现非选择性蛋白尿,颗粒管型,小管上皮细胞,尿酶如N-乙酰葡萄糖苷酶(NAG)及β2微球蛋白、α1微球蛋白浓度升高,尿比重、渗透压及尿钠降低。CI-AKI的发病机制复杂且尚未完全明了,可能有多种因素的参与,其中最主要的是肾髓质缺血缺氧和对比剂对肾小管上皮细胞的直接毒性作用,可能的机制包括肾脏血流灌注改变导致的肾髓质缺血缺氧,以及氧自由基产生导致的肾小管上皮损伤等。
实验研究证实CM可以打破肾髓质供氧与耗氧的平衡状态,同时CM应用后通过多种途径,例如肾素-血管紧张素、平滑肌细胞内钙离子浓度、腺苷、内皮素水平的变化等,很快产生肾脏血管收缩反应,从而引起肾脏血流灌注减少。
2.1肾髓质缺血缺氧对比剂引起肾脏血流动力学变化 肾血管先扩张、后持续的痉挛性收缩,肾血流重新分配,导致肾髓质缺血,肾小管上皮细胞严重缺氧。多种血管活性物质包括内皮素、腺苷、钙离子等介导了肾髓质缺血缺氧的过程,前列腺素、NO等扩血管物质减少也参与其中。缺血缺氧及氧自由基产生增加、抗氧化机制减弱,导致肾小管上皮细胞损伤、凋亡、坏死发生AKI。
2.2对比剂对肾小管的直接毒性作用 含碘对比剂对肾小管上皮细胞有直接的细胞毒性,引起肾小管细胞的能量代谢异常、结构和功能改变,发生凋亡、坏死。缺血缺氧加重了对比剂的细胞毒性作用。此外对比剂本身能引起氧自由基产生增加,直接导致肾小管损伤,是缺血缺氧之外引起氧自由基增加的又一机制。
2.3肾小管阻塞对比剂导致尿酸盐、草酸盐排泄增加并沉积,引起肾小管阻塞,损伤肾小管;对比剂还引起Tamm-Horsfall蛋白分泌增加并聚集,形成管型,阻塞肾小管。在容量不足的患者肾小管阻塞的发病机制更为突出。其他机制高渗对比剂可以直接损伤血管内皮,激活补体、激肽、凝血、纤溶系统,导致血管通透性增加和肾脏损害。免疫学机制及造影操作损伤所产生的微小栓子形成也可能参与疾病的发生过程。对比剂还可以作为过敏原,引起肾脏及全身的变态反应介导CI-AKI的发生。
危险因素
健康人群CI-AKI的发生率不到2%,但在高危人群可达90%以上。因此,明确CI-AKI的危险因素、正确评估危险因素、避免和去除危险因素,是有效防治CI-AKI的基础和关键。
3.1慢性肾脏病(CKD) CKD病史、孤立肾或肾动脉狭窄是CI-AKI的危险因素,特别是患病前的基础肾功能不全,为CI-AKI最强的危险因素,其危险度增加20倍。基础GFR越低、或sCr越高,CI-AKI的患病风险越高。基础GFR>60 ml/min、30~60 ml/min、<30 ml/min分别是CI-AKI的低、中、高风险状态。
3.2糖尿病 糖尿病患者CI-AKI的发病率为6%~29%,可能与其心血管并发症、高龄等多重因素并存有关。如同时存在糖尿病和肾功能损害这两个危险因素,则CI-AKI最为高危,其风险是单纯肾功能不全者的2倍。糖尿病患者基础sCr>1.5 mg/dl时CI-AKI的发生率可达48%,sCr为6.8 mg/dl时CI-AKI发生率高达92%。
3.3脱水或血容量 减少脱水增加CI-AKI的风险,特别是在CKD或糖尿病患者;而水化、增加容量负荷可以预防CI-AKI的发生。
3.4脓毒血症或低血压 脓毒血症、低血压患者是AKI的高危人群,应用对比剂则易于发生CI-AKI,在有其他危险因素并存时风险更高,如高龄、心血管疾病、使用肾毒性药物等。低血压是CKD患者发生CI-AKI的独立危险因素和死亡的危险预测因子。
3.5心血管疾病 充血性心力衰竭(心功能III~IV级)或左心室射血分数减少是CI-AKI的危险因素。高血压是CI-AKI的独立危险因素。急性心肌梗死24小时内应用对比剂发生CI-AKI的风险高于择期行介入手术者。冠状动脉病变程度也与CI-AKI的患病风险有关,多支冠状动脉病变是CI-AKI的危险因素,可能与患者同时存在其他血管如肾血管病变有关。外周血管疾病亦是CI-AKI的危险因素。
3.6高龄老年人 特别是70岁以上者是CI-AKI的高危人群,这与增龄相关的肾脏结构和生理改变(肾小球硬化、GFR下降等)、血管硬化有关。
3.7肾毒性药物使用 非甾体类抗炎药、利尿剂、氨基糖甙类抗生素、两性霉素B、万古霉素、免疫抑制剂(环孢素A、FK-506)、肿瘤化疗药等是CI-AKI的危险因素。应用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂亦是CI-AKI的危险因素,特别是已有肾功能不全的老年患者。
3.8对比剂因素
3.8.1对比剂的剂量 CI-AKI的发生与对比剂的剂量有关,但二者并非线性关系,也没有绝对的安全剂量,在高危人群即使剂量低至20 ml也可能诱发CI-AKI。对比剂量超过300 ml是CI-AKI的独立危险因素,剂量越大风险越大。2011年欧洲泌尿系统放射学会制定的指南推荐剂量以对比剂碘含量(1克)适合于肾小球滤过率(eGFR)(1 ml/min),或对比剂量内生肌酐清除率(Ccr)<3.7。总之应当尽可能减少使用对比剂,任何情况下都应避免过量使用。
3.8.2对比剂的选择 高渗离子型对比剂是CI- AKI的危险因素,低渗及等渗非离子对比剂相对安全。
3.8.3对比剂的用法 动脉内使用对比剂后肾内的药物浓度远远高于静脉给药,由此增加了CI-AKI的风险。再次使用对比剂的间隔时间较短也会增加CI-AKI的风险,理想的间隔时间是2周,这是AKI恢复的所需时间,如果不能间隔2周,应尽可能延长时间间隔。
3.9其他其他可能的危险因素 包括低白蛋白血症、贫血、危重症、肺水肿、外伤、横纹肌溶解、AIDS等。
预防
预防
1.选择合适的碘对比剂
多项研究结果及国际指南推荐使用非离子型低渗或等渗碘对比剂,不推荐使用离子型高渗对比剂。
2.进行碘对比剂预处理
使用碘对比剂前,建议将对比剂加热至37℃,并放置在恒温箱中,以降低碘对比剂的黏度,同时提高患者的局部耐受性。但原则上不推荐进行碘对比剂过敏试验。
3.充分水化
水化是目前被普遍接受并被临床研究证实可有效预防CI-AKI的重要措施。造影前补液可纠正亚临床脱水,造影后补液可减轻对比剂引起的渗透性利尿及对肾小管的直接毒性。临床常用的水化方案是,在造影前6~12h以1.0ml/(kg·h)的速度静脉输注生理盐水,使尿量保持在75~125ml/h,并继续补液至造影后12~24h,心衰患者减半量。另一种替代方案是,在对比剂注射前1h以3ml/(kg·h)静脉输注1.25%碳酸氢钠,在注射后以1ml/(kg·h)继续静脉输注维持6h。
目前无明确证据表明何种液体水化最佳,但现有证据表明等渗生理盐水效果优于0.45%的生理盐水。早期的荟萃分析和新近一项随机对照研究发现应用碳酸氢钠水化并不优于生理盐水,甚至劣于生理盐水,Trivedi H等的荟萃分析则发现碳酸氢钠水化在对于Cr变化方面优于生理盐水,但对于两组的死亡、肾脏替代治疗发生率无明显影响,有趣的是,亚组分析提示应用低渗对比剂者碳酸氢钠水化可明显减少CI-AKI的发生。因此对于水化的液体类型何种最佳尚需大量研究证实。
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