寒性中药黄药子抗肿瘤研究进展(三)

②、肝毒性Tan等将黄药子甲醇提取物及其不同极性部位连续ig给予SD大鼠10d后检查发现，黄药子甲醇提取物(1g·kg－1)及其氯仿部位(0.5g·kg－1)均对大鼠的血清肝损伤指标ALT、肝指数、外观、行为、饮食及肝脏的组织形态有显著影响，表明黄药子甲醇提取物及氯仿部位具有肝毒性。进一步组织病理观察，肉眼观可见肝脏肿大，呈不同程度的浅黄色，质较软。光镜下观察中毒死亡的小鼠，见散在性小灶坏死或较多小灶性坏死，肝细胞脂肪变性，肝细胞索排列紊乱，小叶中央区较小叶周围区损害严重。电镜下，肝细胞变性，大量糖原堆积，有空区，线粒体肿胀，基质密度变淡，嵴消失，粗面内质网数量减少，糖原与脂滴增多，细胞核较正常。笔者所在的课题组实验研究显示，连续灌胃(ig)给予ICR小鼠黄药子80%乙醇提取物的乙酸乙酯萃取物(EF，320mg·kg－1)14d后，可引起小鼠血清肝损伤指标ALT和AST极显著升高，表明黄药子诱导了小鼠药源性肝损伤;进一步分析发现，小鼠肝组织脂质过氧化(LPO)水平极限著升高，肝抗氧化物质谷胱甘肽(glutathione)含量和抗氧化酶超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽相关酶谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)、谷胱甘肽-S-转移酶(GST)、谷胱甘肽还原酶(GR)、谷胱甘肽半胱氨酸连接酶(GCL)的活性均显著降低，抗氧化酶过氧化氢酶(CAT)活性亦有降低趋势。这些结果表明，氧化应激在黄药子诱发的肝损伤中起到了重要作用。然而，黄药子诱导肝毒性的具体化学成分及其毒性机制尚待进一步研究。

（五）不良反应的研究对策

基于黄药子具有突出的抗肿瘤活性且又有不容小觑的毒性，尤其是显著的肝毒性，笔者提出以下研究对策，为保证其安全有效用药所亟待开展的研究提供思路启发。

1、开展抗肿瘤作用机制研究在传统中医药中，黄药子用于治疗甲状腺肿(瘤)(尤其是缺碘性甲状腺肿)和多型癌瘤。随着中国政府1994年施行全民食用加碘盐政策以来，缺碘性甲状腺肿已得到较好控制，目前针对缺碘性甲状腺肿的研究相对需求小;加之甲状腺肿模型(如低碘和高碘性)，造模周期较长(2～4月或更长)，连同给药时间长(1～3月或更长)，实验周期需要半年或更长。而肿瘤发病率逐渐增高(仅次于心血管疾病，排在第2位)，严重降低患者生存质量，治愈率低，死亡率高。且当前的肿瘤动物模型如肉瘤、腹水瘤等造模技术稳定、成熟，实验周期亦短。鉴于此，基于黄药子具有突出的抗肿瘤活性和广泛的临床应用，将黄药子抗肿瘤活性作为其研究的切入点，研究其作用机理，阐明抗肿瘤安全有效剂量，可行性强，意义重大。

2、开展黄药子抗肿瘤活性成分与其毒性成分相关性研究黄药子作为传统治疗癌瘤的药物，目前抗肿瘤活性研究相对较多。虽然活性成分已有报道，但黄药子临床应用可引发药源性肝损伤，该类活性成分(主要为二萜内酯类)是否亦有毒性，还不清楚，存在临床用药安全隐患。因而迫切需要开展黄药子毒性成分与其抗肿瘤活性成分的相关性研究，制定切实安全有效的剂量范围，以保证黄药子临床抗肿瘤安全有效应用。

3、开展毒性机制研究若毒性成分与其抗肿瘤活性成分为同一成分，将开展毒性成分肝/肾毒性机制研究。若毒性成分不是活性成分，应开展祛除毒性成分、保留活性成分工艺研究。

4、开展配伍减毒增效研究若毒性成分与其抗肿瘤活性成分为同一成分，且安全范围较窄，用药依然存在较大隐患，那么，有必要开展配伍减毒增效研究。要查阅中医药古籍文献、现代研究及相关临床资料，在中医药理论指导下，合理选用恰当的与之相配伍的药物进行研究。

三、寒性中药黄药子抗肿瘤研究的意义

从所搜集的有关黄药子抗肿瘤作用的文献报道可以看出，黄药子具有广泛的抑瘤活性，临床疗效确切，是重要的抗癌中药之一。但是对其抑瘤活性成分及抑瘤机理等的研究甚少，反之，临床不良反应的报导偏多，使得许多医家畏其不良反应而不敢使用，使其临床应运陷入被动，特有疗效得不到发挥。在癌症日益猖獗，对人类健康造成巨大威胁的今天，为了不使我们宝贵的中药资源遭到浪费，眼下我们的任务是：充分利用现代高科技，通过对黄药子有效成分与有毒成分，治疗量与中毒剂量，抑瘤机制，减毒机理的探索与研究，明确其剂量、药效、毒性之间的关系，为临床合理使用黄药子提供科学指导。与此同时，我们还需通过体内体外等药理实验，对黄药子的抑瘤活性进行筛选，争取最大限度地发挥其抑瘤作用，实现其药用价值。

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