单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism.SNP)是研究基因突变和遗传性疾病的最常用方法。每个 SNP 代表一个碱基变化,现已知人约有 120 万个 SNP,它们编码或不编码,影响蛋白质的表达和功能。由于相邻 SNP 常常连锁不平衡,因此如果将某个 SNP 进行基因分型,便能作为一种标记物为临近的 SNP 提供遗传信息。在全基因组学研究兴起之前,研究人员主要利用基于 SNP 的连锁分析和候选基因关联研究识别缺血性卒中的遗传基因,并取得了一定成果。
随着人类全基因组图谱的完成和计算机高通量技术的应用,缺血性卒中的遗传机制研究很快转向全基因组扫描研究,如全基因组连锁分析(gnome-wide lineage analysis)和全基因组关联研究(genome-wide association study,GWAS)。目前,GWAS 和生物信息学的综合运用是缺血性卒中基因组学研究的最主要方法。此外,研究人员还通过结构遗传变异、基因转录水平变异以及表观遗传学水平变异等结构基因组学和(或)功能基因组学研究方法,从基因的不同水平和层次进一步阐明缺血性卒中的遗传机制。
法布雷病(Fabry disease)是青年卒中的主要病因之一,呈 X 连锁隐性遗传,由于α- 半乳糖苷酶基因突变引起酶部分或完全缺乏,造成糖脂、球形三脂酰基鞘氨醇聚积在不同器官的细胞膜和溶酶体而致多脏器损害。既可影响大动脉,亦可累及小血管,多见后循环脑梗死和白质病变。研究表明,法布雷病与白细胞介素(interleukin,IL)-6 墓因多态性、内皮型一氧化氮合酶、V 因子和 Z 蛋白有关,但确切机制有待深入研究。
镰状细胞病(sickle cell disease,SCD)是儿童卒中的常见病因,呈常染色体隐性遗传,由于β- 球蛋白基因点突变使血红蛋白 B 链 N 末端的谷氨酸被缬氨酸替代,形成异常血红蛋白 S。SCD 主要累及大动脉,表现为可逆性脑白质病、脑静脉血栓形成以及颅内和蛛网膜下腔出血,以分水岭梗死较为多见,累及小动脉时可造成皮质下小梗死灶。