缺血性脑卒中的分子机制研究进展(五)

三、缺血性脑卒中药物治疗进展

这些年来，治疗缺血性脑卒中的药物确实取得一定的发展。尤其，新一代溶栓药物的运用挽救了许多生命。神经保护药物，改善了病后的致残率。目前临床使用的治疗药物主要分成以下几类：溶栓药物、抗血小板聚集药物、降纤药物、抗凝血药物和神经保护药物等

3.1溶栓药物

3.1.1  第一代溶栓药物

以链激酶和尿激酶为代表，属于纤维蛋白溶解剂，能够溶解血栓，但不具有特异性。溶栓效果不理想，颅内出血率高，目前临床不推荐使用。

3.1.2第二代溶栓药物

适用于超早期和进行性卒中的药物治疗，以组织型纤溶酶原激活剂（t-pa）和重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-pa）为代表的药物。溶栓的“时间窗”一直是临床使用效果好坏的重点。静脉溶栓：一般要求6小时以内，最好为3-4.5小时内。rt-PA、t-Pa可用静脉或动脉注射。本品的活性成分是一种糖蛋白，可直接激活纤溶酶原转化为纤溶酶当静脉给予时，本品在循环系统中表现出相对非活性状态。一旦与纤维蛋白结合后，本品被激活，诱导纤溶酶原转化为纤溶酶，导致纤维蛋白降解，血块溶解。在两项美国试验（NINDS A/B）中，与安慰剂相比，使用本品预后良好（无功能缺陷或轻微功能缺陷）的患者比例明显增高。在两个欧洲试验和另外一个美国试验中未能证实上述发现，然而在这后三个试验中，大部分患者未能在脑卒中发作的3小时内接受治疗。随后的分析表明在脑卒中发作3小时内接受本品治疗的疗效是肯定的。尽管严重的和致命性的颅内出血的 风险增高，但与安慰剂相比，预后良好的差值为14.9%（95%可信区间为8.1%至21.7%）。此数据无法给出关于治疗对死亡率影响的确切结论。然而总体来说如果在卒中症状发作的3小时内给予本品且遵循本说明书描述的各注意事项，应用本品的收益还是大于可能的风险的。随后进行的对所有临床数据的分析显示，与症状发作3小时内就给予本品治疗的患者相比，在症状发作3小时后（3至6小时）才接受本品治疗的患者疗效差，而且风险增高，这导致其收益/风险比值落在原来0-3小时内可接受的值以外。由于本品具有纤维蛋白相对特异性，100毫克的本品可能导致循环中纤维蛋白原在4小时内减少至60%左右，但一般24小时后可恢复到80%以上。4小时后纤溶酶原和α-2-抗纤溶酶分别减少至20%和35%左右，24小时后可恢复到80%以上。只有少数患者出现明显的较长时间的循环纤维蛋白原水平下降 [04]

Anzuni研究了年龄对溶栓效果的影响，6483例患者进行分析结果：年龄≤45岁的患者同年龄＞45岁相比脑出血的发生率（41%vs75%；p＜0001）和死亡率（5.5%vs11.7%；p＜0001）都很低，青年人脑梗死患者比老年脑梗死患者更适合溶栓治疗。其次是，静脉溶栓与动脉溶栓的比对，与单纯的静脉溶栓治疗相比，Nagel等进行了静脉溶栓和动脉溶栓的比较，研究结果表明动静脉溶栓安全性较好，血管再通率较高，存活率较高，预后较好。

3.1.3 第三代溶栓药物

此类药物是在第一代和第二代溶栓药物的基础上改造后制成的，具有特异性好，半衰期长和溶栓率高的特点，以瑞替普酶(rPA)、重组去氨普美和替奈普酶( TNK-t-PA) 为例。替奈普酶溶栓开始后80 min 血管再通率与其他溶栓药90 min 的血管再通率相当;而Chen 等证实了缺血性脑卒中发病后3 ~9 h 去氨普酶溶栓使用的安全性，且剂量为125 ug/kg 即可获得良好的效果，与第二代溶栓药物相比，第三代溶栓药物具有很大优势，但剂量、有效时间窗等研究仍然不成熟，还有待于进一步的探索研究。

3.2 降纤药物与抗凝药物

降纤与抗凝治疗主要是用于急性超早期的治疗措施，它们主要的目的是溶解血栓和预防血栓的再发生。对于不适合rt-PA 溶栓治疗的患者可以选择降纤或抗凝治疗，或两者结合的治疗措施。目前临床使用的降纤药物为蛇毒制剂，克栓酶和安克洛酶等，而抗凝治疗的药物则包括普通肝素、低分子量肝素和香豆素类药物等。降纤酶是高纯度单组份的蛇毒制剂，也是临床使用较多的一个降纤药物。但杨琴[05]等证实，单独使用降纤酶治疗脑梗死时，降纤酶并未显示出优于现有药物的临床疗效。阚学平将降纤酶(蛇毒制剂)和分子肝素联合使用的治疗效果进行了临床分析，取得了满意的效果[06]。此外，将降纤酶与奥扎格雷和依达拉奉联合使用均表现出良好的临床疗效。Camerlingo[07]报道了一项关于静脉内给予肝素和安慰剂的对照研究，结果显示，肝素组观察到至90d时，自理能力改善的患者比例要远远高于对照组。然而，症状性出血的比率也由对照组的1.4%上升到肝素组的6.2%。与肝素相比较，低分子量肝素只有微弱的增加血管通透性及抑制血小板功能，所以引起出血并发症及继发性血小板减少的可能性很小，是较为理想的抗凝剂。近几年，很多研究定位于将低分子量肝素与抗血小板或降纤药物联合使用用于短暂性脑缺血的治疗，都取得良好的治疗效果。

3.3 抗血小板聚集药物

卒中患者体内存在着诸多激活血小板的因素，使血液处于高凝状态，加大了血栓发生的可能。临床上选用抗血小板聚集的药物改善血液的高凝状态，以达到治疗和预防缺血性脑卒中的目的。常用的抗血小板聚集的药物包括阿司匹林、双嘧达莫、塞氯匹淀和氯吡格雷等。