缺血性脑卒中的分子机制研究进展(六)

自上世纪70年代，发现阿司匹林具有抗血小板作用以来，大规模的临床试验分析证实，阿司匹林应用于心脑血管疾病高危患者，可降低心脑血管事件和血管栓塞等，对心脑血管疾病的一级、二级预防等均具有确切疗效，成为心脑血管疾病防治的"基石"。阿司匹林可将血小板环氧化酶乙酿化，导致花生四烯酸无法向前列腺素转化，进而抑制TxA2，的生成而发挥抗血小板作用。然而近年发现，部分服用阿司匹林的患者再发血管事件的几率仍然很高出，从而提出了阿司匹林抵抗(spirin resistance AR)的概念。而研究发现氯吡格雷等抗血小板药物也存在阿司匹林抵抗现象，且发生抵抗的几率与阿司匹林相似。阿司匹林抵抗的发现成为具有重要意义的临床问题，也成为围绕阿司匹林研究的热点所在。塞氯匹啶和氯吡格雷是法国Sanofi公司开发的抗血小板药物，其抗血小板聚集的机制在于选择性的阻断血小板膜表面的ADp受体，使与此受体偶联的血小板糖蛋白GpⅡb/Ⅲa受体的纤维蛋白原结合位点不能暴露，间接抑制糖蛋白GpⅡb/Ⅲa受体与纤维蛋白原的结合，使血小板不能进一步相互聚集。两者相比较而言，氯吡格雷的抗血小板作用更强，不良反应更少。临床经常将氯吡格雷或双嘧达莫与阿司匹林联合使用用于缺血性脑卒中的预防。CHARISMA 试验和ESPRIT试验研究均证明，氯吡格雷和双嘧达莫与阿司匹林联合使用预防血栓的效果优于单独使用阿司匹林的治疗组。AHA/ASA 颁布鲍抗血小板治疗建议中将单用阿司匹林、阿司匹林和缓释双嘧达莫联用以及单用氯吡格雷这3 种方案都可作为首选治疗，并列为Ⅰ类建议[08]。降纤，抗凝和抗血小板聚集都是针对溶栓和抗血栓的治疗措施三者联合使用会增加出血的可能性，谭宝慧等对三者联合使用治疗进展性卒中的安全性和有效性评价进行了初步临床研究，认为抗血小板、抗凝和降纤联合治疗要优于抗血小板和抗凝联合治疗，具有较好的安全性[09]但就三者联合使用的治疗措施是否适合于大多数的患者仍需要进一步研究确实。

3.4 神经保护药物

神经保护的主要目的是干预半暗带的瀑布级联效应，以药物为主要的治疗手段。大多数的神经保护药物是在细胞损伤瀑布级联效应启动前阻断神经元损伤或凋亡的多个环节发挥保护作用，或对神经元具有营养作用能够促使神经元的修复。近年来关于神经保护药物的研究，对己上市药物依达拉奉、处于临床研究阶段的NXY-059、NMDA 受体阻断剂和Ca2+通道阻断剂等的研究是其焦点。

根据各类药物阻断的环节不同，可将神经保护药物分为四类，针对各方面药物的研究都取得了一定的进展。(1)抗兴奋性毒性的药物包括NMDA 受体阻断剂、AMPA 受体阻断剂、GABA 的激动剂和钠通道阻断剂等。其中NMDA 受体阻断剂因为在临床试验中没有表现出神经保护作用或产生患者无法忍受的中枢神经系统不良反应而停止研究。AMPA 受体接桔抗剂NBQX 和ZK200775 均表现出良好的神经保护作用，但同时面临肾脏毒性(NBQX)和镇定作用(ZK200775)的问题。(2)抗氧化应激的药物包括抗氧化剂如依达拉奉和NXY-59 等、ca2+阻滞剂如尼莫地平等。依达拉奉是由日本三菱东京制药株式会社(MTP)研发的一种新型的自由基清除剂，临床研究证实具有很强的自由基清除作用，且不良反应少，该药分别于2001年和2003 年在日本和我国批准上市，近年来已经在缺血性脑卒中治疗中普遍应用。近几年的研究证明，依达拉奉能有效地改善急性脑梗死病人的神经功能缺损和日常生活能力，且不良反应发生率低，临床应用安全。NXY-059 是继依达拉奉之后出现的又一个强效的自由基清除剂，具有很强的捕获自由基的能力，动物实验证明它具有很好的神经保护能力，而且临床试验证明患者对NXY-059 具有较好的耐受性;但2006 年SAINT-Ⅱ研究说明NXY-059 在急性缺血性脑卒申中具有中性疗效,2007 年阿斯利康公司宣布了停止对NXY-059 的研究。Ca2+阻滞荆尼莫地平在动物实验中表现出具有上调抗凋亡基因(如Bcl-2)或下调促凋亡基因(如Bax)的表达，从而产生抗凋亡作用，但Ca2。通道阻滞剂在临床试验中还未表现出明显疗效。(3)炎症反应抑制剂，对炎症因子桔抗剂如抗细胞间粘附分子抗体(icAM-1)，白细胞介素-1(ⅠL-1)受体桔抗剂等目前还处于模型研究的阶段，因为炎症因子桔抗剂多源于动物，很容易引起变态反应的发生。(4)其他药物如神经生长因子、胞磷胆碱和促红细胞生成素(Epo)等·神经营养因子还处于动物模型研究阶段，而胞磷胆碱和促红细胞生成素(Epo)已经进入临床研究阶段，被列为具有很大潜力的神经保护药物。近年来有关胞磷胆碱的研究证实，胞磷胆碱对缺血性脑卒中患者的临床指标转归具有显著的改善作用，且不良反应发生率低·但文献检索时发现，有关胞磷胆碱的致过敏性哮喘的不良反应报[10]。而促红细胞生成素(EPO)在2009 年的一项522 例急性缺血性卒中的研究申发现，并没有产生神经保护的疗效，反而产生了一些安全问题[11]。

尽管神经保护药物的研究历尽波折，但仍将是脑卒中治疗药物研究的热点所在。经过多年研究，以神经元为中心的神经保护研究取得了一定进展，但由于没有考虑到细胞与细胞之间的相互联系、相互作用，使得神经保护的研究停滞不前。2001年，美国国立神经病学与卒中研究所提出了神经血管单元( neurovascular unit,NVU) 的概念。“神经血管单元”将内皮细胞、星形胶质细胞、周细胞、基底膜、小胶质细胞、神经元以及细胞外基质之间的动态相互作用作为一个结构与功能的基本单元进行研究。神经血管单元概念的提出为神经保护靶点提供了新的视角，同时也为神经保护提供了新的研究方向。

3.5展望

经过不懈地努力，我们在缺血性脑卒中治疗药物的研究中己取得了很大进展，但还有很多问题仍未解决。如溶栓"时间窗"扩展的应用范围、抗凝降纤治疗的药物选择和联合使用、神经保护药物的临床有效性和安全性等。随着对脑卒中发病原因和疾病机制研究的深人，我们对治疗靶点的认识也逐渐清晰、全面，这为脑卒中治疗药物的研究和临床使用提供了更多的研究方向。相信随着对脑卒中基础研究的不断深人，脑卒中治疗药物研究也将会取得更多进步。

【参考文献】

[01]《中国医学论坛报》，作者 李妍

[02]《医师在线》2015年1月第1期供稿 作者：杨为民

[03]  2013-06-03 21:22 来源：国际脑血管病杂志作者：潘 盼 等

[04]“注射用阿替普酶”说明书.

[05] 杨琴，承欧梅，彭国光，等。降纤酶治疗脑梗死65例疗效观察[J·重庆医科大学学报，2008,33:87-88,104。

[06]阚学平，降纤酶与分子肝素联合治疗进展性脑卒中的临床分析[J]·人人健康，2008,4:l29. 

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[09] 谭宝慧，杨宏，徐忠信，等。降纤联合抗凝和抗血小板聚集治疗进展性脑卒中的疗效和安全性[J]·中国全科医学，2008,11(23);2134-2136·

[10] 杨汝拿·胞磷胆碱钠注射液致过敏性哮喘1 例[J]·中国医院药学杂志，2008,28(9):756.

[11] 王拥军，卒中:回眸2009[J]·中国卒中杂志，2010,5(l):l-8.