抗肿瘤药物纳米给药系统研究进展(二)

二、传统肿瘤治疗手段

传统比较常见的肿瘤治疗手段大致有三种，就是外科手术切除、放射治疗以及化疗，三者各有利弊，所以要具体看什么时期的肿瘤。一般肿瘤早期的话，手术切除可以治愈大部分的肿瘤。但是肿瘤早期往往没有什么症状，所以很难早发现。另外放射治疗主要就是针对肿瘤局部的治疗，而化疗主要还是针对肿瘤全身的治疗。近50年的抗肿瘤药物研究开发工作使肿瘤化疗取得相当大的进步，特别是使血液系统恶性肿瘤患者生存时间明显延长，但严重威胁人类生命健康的占恶性肿瘤90%以上的实体瘤的治疗尚未达到满意的疗效，仍有半数癌症患者对治疗无反应或耐药而最终导致治疗失败。因此，发现并开发新型抗肿瘤药物仍然是药学家所必须面对的十分艰巨而长期的使命与挑战。抗肿瘤药物的研究与开发已进入一个崭新的时代。

三、纳米给药系统的肿瘤靶向性

目前大多数抗肿瘤药物存在着靶向性不明显，治疗过程经常会对机体正常组织造成不可逆转的损害，降低人体的免疫能力，从而延误治疗的明显的不足，因此选择合适的药物载体就成为提高抗肿瘤药物疗效的关键。   

 纳米技术的出现为药物向肿瘤组织的靶向输送提供机遇。纳米给药系统具有良好的肿瘤靶向性，较长的体内循环时间，易被细胞摄取，可控制药物释放以及改善药物溶解度，增加药物稳定性等特点，近年来成为肿瘤治疗的热门研究领域。与正常组织相比，恶性实体瘤内微环境存在血管新生、低氧、低 pH、高组织 问隙压力以及代谢异常等特点，这些特点与抗肿瘤药物纳米给药系统的设计密切相关，尤其以血管形态和 pH的异常影响最大纳米技术的出现为药物向肿瘤组织的靶向输送提供机遇。纳米粒由高分子材料组成，粒径在 10 ～ 100 nm 范围，因肿瘤的血管壁间隙约为 100 nm，对药物粒径小于100 nm 的粒子有生物通透性，从而载药纳米粒能进入肿瘤内发挥疗效，且对肝、脾、骨髓具有靶向作用，是最为有价值的抗癌药载体之一,靶向给药有以下两种形式：

1 、被动靶向

 纳米粒不能跨膜转运，主要通过管内皮细胞问的间隙穿透血管壁。由于实体瘤存EPR效应，因此纳米粒可以聚集并长时间滞留在肿瘤组织 ，此即为纳米粒的被动靶向性。要达到理想的被动靶向，纳米载体至少有二点性质特别重要。

1.1粒径：肿瘤血管内皮细胞问隙口允许粒径 <400 nm 的颗粒通过 ，但粒径>100Hil的颗粒可存肝脏滞留，粒径<10Elm颗粒则容易通过肾脏排泄， 此粒径为 l0～100nm的纳米粒最适合肿瘤靶向。另外，肿瘤组织增高的间隙压力会阻止纳米粒向组织内渗透，当纳米粒粒径较小时抵抗这一不利因素的能力增加，表现 史好的靶向性 。

1.2表面电位：正电荷能加强纳米粒与肿瘤血管内皮之间的相互作用，阻止其向循环系统的再分布或向肿瘤内部的渗透。利用这一特点，如将抗血管生成的药物包封于阳离子纳米给药系统则可用于靶向肿瘤新生血管的治疗，该系统的研究目前尚处于起步阶段 。

1.3长循环：延长纳米粒在循环系统中的停留时间，可使更多的纳米粒聚集到肿瘤。

2、主动靶向 主动靶向与被动靶向的区别在于主动靶向的纳米粒表面连接有特殊的配体，能够识别并结合到相应细胞的特异性受体上。主动靶向并不能增加药物在肿瘤部位的浓度，只有当纳米粒通过EPR效应富集在肿瘤组织之后，主动靶向才能发挥识别靶细胞、促进纳米粒细胞内转运等功能，使靶细胞内药物浓度增加，疗效增强.目前研究的靶细胞主要肿瘤细胞和肿瘤内皮细胞。

2．1 肿瘤细胞 主动靶向纳米粒的靶向效率受到很多因素影响，如血管通透性、肿瘤渗透性、细胞表面受体表达量、配体的亲和力以及载体体积较大时产生的“连接位点阻挡”效应 (第一层肿瘤细胞结合纳米粒后将阻挡后续纳米粒向肿瘤内部渗透与未结合的受体结合 )等。增加细胞对纳米粒的摄取率是选择受体和配体的关键因素。

2．2 肿瘤内皮细胞 主动靶向肿瘤内皮细胞的纳米粒能够直接杀死内皮细胞，通过阻断肿瘤新生血管的生成减少肿瘤血液供应，使肿瘤细胞的生长和转移受到抑制。靶向肿瘤内皮细胞的优势在于：①纳米粒无需渗透到血管外寻找靶细胞；②静脉注射后纳米粒抗肿瘤纳米给药系统临床应用进展近年来研究较多的纳米给药系统主要有脂质体、聚合物纳米粒、聚合物胶束、药物大分子共价结合物等。

四、纳米给药系统应用于抗肿瘤药物治疗研究进展

近年来研究较多的纳米给药系统主要有脂质体、聚合物纳米粒、聚合物胶束、药物大分子共价结合物等。这些粒径在几十到几百纳米的粒子能获得比小分子药物更有利的药动学特征,具有较强的载药能力和长循环特点,能够持续释放药物,还可以通过被动和主动机制靶向聚集在肿瘤组织,减毒增效。

1、脂质体

脂质体是由磷脂和胆固醇组成，具有类似生物膜双分子层结构的囊泡。水溶性或脂溶性药物可分别包封于内水相或脂质双分子层中。不同脂质体的大小、组成、释药速率和体内分布差异较大，对表面进行适当修饰可改善其特性。